Aiutare RNA fuga dal processo di riciclaggio cellule 'potrebbe rendere più facile per spegnere i geni che provocano la malattia

Giugno 17, 2016 Admin Salute 0 3
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Un nuovo studio del MIT fa luce sul destino delle nanoparticelle e suggerisce nuovi modi per massimizzare la consegna dei filamenti di RNA che trasportano, noti come corto interferenti RNA (siRNA).

"Siamo stati in grado di sviluppare nanoparticelle in grado di fornire carichi nelle cellule, ma non abbiamo davvero a capire come lo fanno", dice Daniel Anderson, il Samuel Goldblith Professore Associato di Ingegneria Chimica presso il MIT. "Una volta che sai come funziona, c'è il potenziale che si può sperimentare con il sistema e farlo funzionare meglio."




Anderson, un membro del Koch Institute del MIT for Integrative Cancer Research e Institute del MIT per l'ingegneria medica e della scienza, è il leader di un gruppo di ricerca che si proponeva di esaminare come le nanoparticelle e loro carichi di droga sono trattati a livello cellulare e subcellulare. I loro risultati appaiono nel 23 giu numero di Nature Biotechnology. Robert Langer, il professor David H. Koch Institute del MIT, è anche autore della carta.

Un approccio RNA-consegna che ha mostrato la promessa particolare è imballaggio i fili con un materiale lipidlike; particelle simili sono attualmente in sviluppo clinico per il cancro al fegato e altre malattie.

Attraverso un processo chiamato interferenza RNA, siRNA rivolge RNA messaggero (mRNA), che trasporta istruzioni genetiche dal DNA di una cellula al resto della cellula. Quando siRNA lega al mRNA, il messaggio portato da mRNA che è distrutta. Sfruttando tale processo potrebbe consentire agli scienziati di spegnere i geni che permettono alle cellule tumorali di crescere senza controllo.

Gli scienziati sapevano già che le nanoparticelle-siRNA portando entrano nelle cellule attraverso un processo, chiamato endocitosi, con cui le cellule inghiottono grandi molecole. Il team del MIT ha scoperto che una volta che le nanoparticelle penetrano nelle cellule diventano intrappolati in bolle noti come vescicole endocitiche. Ciò impedisce la maggior parte del siRNA di raggiungere il suo mRNA bersaglio, che si trova nel citoplasma della cellula (il corpo principale della cella).

Questo accade anche con i materiali di consegna siRNA più efficaci, il che suggerisce che c'è un sacco di spazio per migliorare il tasso di consegna, dice Anderson.

"Crediamo che queste particelle possono essere resi più efficienti. Sono già molto efficiente, al punto in cui microgrammi di farmaco per ogni chilogrammo di animali possono lavorare, ma questi tipi di studi ci danno indizi su come migliorare le prestazioni," Anderson dice.

Ingorgo molecolare

I ricercatori hanno scoperto che una volta che le cellule assorbono le nanoparticelle lipidi-RNA, che sono suddivisi in circa un'ora e escreti dalle cellule.

Essi hanno inoltre identificato una proteina chiamata Niemann Pick di tipo C1 (NPC1) come uno dei principali fattori nel processo di nanoparticelle-riciclaggio. Senza questa proteina, le particelle non possono essere eliminati dalle cellule, dando il siRNA più tempo per raggiungere i suoi obiettivi. "In assenza di NPC1, c'è un ingorgo, e siRNA ottiene più tempo per fuggire da quel traffico perché c'è un arretrato", dice Gaurav Sahay, un postdoc MIT e autore principale della carta Nature Biotechnology.

In studi di cellule coltivate in laboratorio senza NPC1, i ricercatori hanno scoperto che il livello di silenziamento genico ottenuto con interferenza RNA era di 10 a 15 volte superiore a quello di cellule normali.

La mancanza di NPC1 provoca anche una rara malattia da accumulo lisosomiale, che è di solito fatale durante l'infanzia. I risultati suggeriscono che i pazienti con questo disturbo possono trarre grandi vantaggi da potenziale terapia RNA interference erogata da questo tipo di nanoparticella, dicono i ricercatori. Essi sono ora in programma di studiare gli effetti della soppressione del gene NPC1 alla consegna siRNA negli animali, con un occhio verso di test possibili trattamenti siRNA per il disturbo.

I ricercatori sono anche alla ricerca di altri fattori coinvolti nel riciclaggio di nanoparticelle che potrebbero rendere buoni obiettivi per eventualmente rallentare o bloccare il processo di riciclaggio, che credono potrebbe contribuire a rendere la droga interferenza RNA molto più potente. Possibili modi per farlo che potrebbero includere dare un farmaco che interferisce con il riciclaggio di nanoparticelle, o la creazione di materiali di nanoparticelle che possono più efficacemente eludere il processo di riciclaggio.

La ricerca è stata finanziata da Alnylam Pharmaceuticals e National Heart, Lung, and Blood Institute.

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