Anticipo cancro del rene: percorsi genetici potrebbero essere utilizzati per morire di fame le cellule tumorali selettivamente

Aprile 18, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori del UT Southwestern Medical Center hanno scoperto percorsi genetici di morire di fame selettivamente le cellule tumorali renali.

Due studi separati indicano che entrambi i casi rari e comuni di cancro del rene possono essere soggetti a una nuova classe di farmaci in grado di inibire le cellule tumorali di generare l'energia necessaria per sopravvivere. In uno studio, disponibile on-line e in programma per il numero di maggio 5 della rivista Oncogene, i ricercatori hanno scoperto che l'inattivazione del gene von Hippel-Lindau (VHL) nei topi cellule bloccato con l'ossigeno per fornire energia alla cellula, costringendoli a utilizzare un altro metodo di generazione di energia, come glicolisi - la conversione del glucosio in acido lattico.

Perché il gene VHL è inattivo in circa il 90 per cento delle cellule chiare carcinomi a cellule renali, il tipo più comune di cancro del rene negli esseri umani, lo studio fornisce una base razionale per la valutazione di inibitori glicolitici in lotta contro il cancro del rene, ha detto il dottor James Brugarolas, assistente professore di medicina interna e di biologia dello sviluppo e autore senior dello studio.




"E ci si aspetterebbe di uccidere le cellule tumorali preferenzialmente e risparmiare le cellule più normali che ancora hanno la respirazione mitocondriale fare affidamento su," ha detto il dottor Brugarolas.

Si stima che circa 58.000 nuovi casi di cancro del rene sono stati segnalati negli Stati Uniti nel 2010, e 13.040 sono morti di malattia. Sulla base di incidenza di questo cancro 2005-2007, 1 a 67 persone saranno con diagnosi di cancro del rene o pelvi renale durante il suo ciclo di vita.

Lo studio ha rivelato che l'effetto di perdita VHL era mediata da fattori inducibili (HIF), una famiglia di proteine ​​che si lega a specifiche sequenze di DNA e risponde alle diminuzioni di ossigeno, nota come ipossia.

"Abbiamo scoperto che l'inattivazione simultanea di HIF salvato i topi dagli effetti della inattivazione VHL," ha detto il dottor Brugarolas. "A nostra conoscenza, questa è la prima dimostrazione in un organismo vivente che semplicemente attivando HIF è sufficiente per bloccare le cellule da utilizzare ossigeno. Indica anche che non ci sono altri percorsi che possono consentire l'uso di ossigeno disponibile quando HIF è attiva."

In uno studio correlato, Dr. Brugarolas esaminato l'efficacia di un inibitore specifico glicolitico, 2-deossi-D-glucosio (2DG), nel trattamento di una rara forma di cancro del rene. Lo studio caso, disponibile in 1 marzo questione di Nature Reviews Urologia, particolari sforzi per sviluppare un piano di trattamento personalizzato per un paziente che ha presentato con un tipo di cancro del rene raro quando aveva 24. Senza alcuna predisposizione familiare per il rene o di altri tipi di tumore, il paziente è stato trovato ad avere una mutazione in un gene chiamato fumarato idratasi, che è stato trovato ad essere mutato in circa 100 famiglie in tutto il mondo e che conferisce una forte predisposizione al cancro del rene. La mutazione è stata una nuova mutazione, e il paziente è probabile che sia stato il fondatore, il dottor Brugarolas detto.

Il gene codifica per un enzima che è importante per le cellule possano utilizzare ossigeno e produrre energia, e gli studi hanno dimostrato che l'enzima era completamente inattivo nel tumore. Il paziente, che ha avuto un caso avanzato di cancro, subito un intervento chirurgico ed il trattamento poi di serie con inibitori mTORC1. Dopo cinque mesi, tuttavia, il tumore progredito e non c'erano altri trattamenti provati disponibili. Data questa situazione, il dottor Brugarolas cercò opzioni per sfruttare ciò che è stato conosciuto circa il tumore. Dopo una discussione con la UT Southwestern Institutional Review Board, la Food and Drug Administration e il produttore di droga, il dottor Brugarolas riuscito a ottenere per il suo paziente un farmaco in fase di sviluppo, 2DG, che in precedenza era stato utilizzato solo in studi clinici.

Poiché il tumore era carente in fumarato idratasi, i ricercatori hanno ipotizzato che 2DG bloccherebbe glicolisi e uccidere le cellule tumorali, come aveva fatto in laboratorio. Il farmaco, tuttavia, non ha prodotto gli stessi risultati per il paziente, che poi è morto. Il paziente aveva dato il permesso di avere il suo tumore studiato e la ricerca continua; il DNA tumorale è stato sequenziato e campioni di tumore sono stati impiantati in topi.

"Abbiamo il tumore cresce in modo da poter testare nuovi farmaci che possono emergere e speriamo aiutare altri pazienti affetti da questo tipo di tumore raro", ha detto il dottor Brugarolas. Inoltre, attraverso l'analisi di tutti i geni mutati nel tumore del paziente, "possiamo individuare altre mutazioni, che ci possono dare indizi su altri metodi di lotta contro questo tipo di cancro aggressivo."

Gli sforzi del team di assistenza nel National Cancer Institute-designato Harold C. Simmons Cancer Center, "illustrano il tipo di cura del cancro personalizzato basato discovery-ci sforziamo di fornire a UT Southwestern", ha detto il dottor Brugarolas.

UT Southwestern altri ricercatori coinvolti nello studio Oncogene incluso l'autore principale dott Blanka Kucejova, un borsista postdottorato nel laboratorio Dr. Brugarolas 'che ora è un socio di ricerca nel Imaging Research Center avanzata (AIRC); Dr. Nishanth soleggiato, aiuto istruttore in AIRC; Dr. AD Nguyen, studente laureato in genetica molecolare; R. Hallac, studente laureato in radiologia; Xiaorong Fu, ricercatore associato senior nel AIRC; Samuel Peсa-Llopis, aiuto istruttore di biologia dello sviluppo; Dr. Ralph Mason, professore di radiologia; Dr. Ralph DeBerardinis, assistente professore di pediatria e nel Eugene McDermott Centro per la crescita umana e lo sviluppo; Dr. Xian-Jin Xie, professore associato di scienze cliniche; Dr. Russell DeBose-Boyd, professore associato di genetica molecolare; Dr. Vikram Kodibagkar, assistente professore di radiologia; e il Dr. Shawn Burgess, professore assistente presso il AIRC.

UT Southwestern ricercatori coinvolti nel Nature recensioni caso Urologia studio erano l'autore principale dott Toshinari Yamasaki e Dr. Tram Anh T. Tran, entrambi borsisti post-dottorato in biologia dello sviluppo; Dr. Orhan Oz, professore associato di radiologia; Dr. Ganesh V. Raj, assistente professore di urologia; Dr. Roderich Schwarz, professore di chirurgia; Dr. DeBerardinis; e il dottor Zhang Xuewu, assistente professore di farmacologia.

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