Anticipo in tuberosa neuroscienze sclerosi

Giugno 22, 2016 Admin Salute 0 3
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I medici spesso diagnosticano sclerosi tuberosa (TSC) sulla base delle crescite anomale della malattia genetica provoca negli organi di tutto il corpo. Quelle strutture anatomiche evidenti, tuttavia, smentiscono le differenze neurologiche microscopiche e misteriose dietro fastidiosi sintomi della malattia comportamentali: autismo, ritardo mentale, e convulsioni. In un nuovo studio in topi, ricercatori universitari Brown evidenziano un ruolo per una regione del cervello chiamata talamo e mostrano che i tempi di mutazione genica durante lo sviluppo talamo fa una grande differenza nella gravità della malattia.

TSC può insorgere negli esseri umani e nei topi simili quando entrambi gli alleli (quello da mamma e quella di papà) del gene TSC1 vengono cancellati. Un gene difettoso è spesso ereditata e l'altra si accumula una mutazione po 'di tempo durante lo sviluppo embrionale. Questo accade ad una in 6.000 persone.




"Noi non sappiamo quando durante lo sviluppo delle mutazioni si verificano nei pazienti", ha detto Elizabeth Normand, un Brown studente neuroscienze laureato e autore principale dello studio sulla rivista Neuron. "Ecco perché abbiamo scelto di guardare i tempi. Ci può dare qualche comprensione del ruolo dei geni durante lo sviluppo embrionale."

Normand e consigliere Mark Zervas, assistente professore di biologia, non solo ha voluto valutare i tempi, ma anche per sondare il ruolo del talamo potrebbe avere nel contribuire ai sintomi neurologici della malattia. Per fare entrambe le cose, la loro squadra geneticamente un modello intelligente del mouse in cui potevano, con una dose di tamoxifene droga, eliminare entrambi gli alleli esclusivamente nei neuroni talamo nella fase di sviluppo di loro scelta.

Sintomi significativi

Nel complesso, i ricercatori hanno scoperto che potevano effettivamente generare sintomi comportamentali TSC-come nei topi, come le convulsioni, cancellando alleli TSC1 nello sviluppo delle cellule del talamo. Hanno anche scoperto che i tempi della delezione importanza tremendamente alla estensione della malattia nel cervello, il grado di anormalità, e la gravità dei sintomi TSC-like.

I topi i cui alleli sono stati cancellati il ​​giorno embrionale 12 andata molto peggio comportamentale rispetto alla topi i cui alleli sono stati cancellati il ​​giorno embrionale 18.

A due mesi di età, i topi con il embrionale giorno 12 cancellazione esposto eccessiva auto-governare al punto in cui hanno vissuto le lesioni. Tra questi topi, 10 dei 11 soggetti ad attacchi epilettici ad un tasso medio di più di tre ogni ora.

I topi con il embrionale giorno 18 cancellazione, invece, cavata meglio senza over-grooming. Con otto mesi di età, tuttavia, quattro dei 17 dei topi ha fatto esporre convulsioni rare.

Queste differenze comportamentali risalire a differenze nel modo il cervello dei topi sono diventati via cavo. Un confronto di tessuto cerebrale di topi adulti - alcune delle quali primi delezioni TSC1 e alcune delle quali non ha fatto - rivelato differenze nelle connessioni tra il talamo e la corteccia e nelle proprietà elettriche e fisiche cellule talamo.

"Stiamo costruendo fuori l'idea centrale del talamo giocare un ruolo importante nella funzione del cervello e mostrando che se si interrompe il modo in cui i neuroni del talamo sviluppano che si può ottenere alcune di queste conseguenze comportamentali come overgrooming o convulsioni", ha detto Zervas , che è affiliato con l'Istituto Brown for Brain Science.

L'entità dei neuroni mutanti era molto più grave nei topi con le embrionali giorno 12 contro giorno 18 mutazioni. In embrionali giorno 12 topi eliminati, per esempio, l'eliminazione interrotto il percorso "mTOR" crescita-regolazione nel 70 per cento dei neuroni contro solo il 29 per cento dei neuroni nelle embrionali giorno 18 topi eliminati. Le interruzioni si sono verificati in più aree del talamo in giorno embrionale 12 che nel giorno 18 topi pure. L'iperattività di mTOR in TSC è ciò che produce le crescite inusuali intorno al corpo, anche se questi nuovi risultati indicano ruoli aggiuntivi per il percorso mTOR nello sviluppo del cervello e la funzione, Zervas ha detto.

In futuro lavoro, il team prevede di studiare gli effetti della cancellazione del allele TSC1 in altri giorni durante lo sviluppo e per capire se vi sia una soglia di neuroni mutanti con interruzione mTOR in cui i sintomi simil-TSC cominciano ad emergere.

Oltre a Normand e Zervas, altri autori sulla carta sono Shane Crandall, Catherine Thorne, Emily Murphy, Bettina Voelcker, Catherine Browning, Jason T. Machan, Christopher Moore, e Barry Connors.

Sostegno maggiore per la carta è da parte del Dipartimento della Difesa Congressionally-Directed programma di ricerca medica (premio TS100067 e TS110083). Un ulteriore sostegno è venuto dall'Istituto Brown for Brain Science.

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