Anticorpo mirato, immune sfogo checkpoint blocker nel linfoma follicolare

Giugno 18, 2016 Admin Salute 0 2
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Uno cellule droga attacchi tumorali direttamente, le altre prelibatezze del sistema immunitario prendendo i freni off risposta delle cellule T. Insieme, hanno messo la metà dei pazienti con linfoma follicolare ricaduto in remissione completa in uno studio clinico di fase II presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center.

"La maggior parte dei farmaci bersaglio solo il tumore, questa combinazione è complementare, trattando sia le cellule del linfoma direttamente e le cellule T in un modo che li attiva contro le cellule tumorali", ha detto l'autore senior Sattva Neelapu, MD, Ph.D., professore associato di Linfoma/mieloma al MD Anderson e senior autore della carta in

"La combinazione del rituximab droga anticorpi stabilito con il pidilizumab farmaco sperimentale finora ha anche un profilo di effetti collaterali straordinariamente mite," ha detto Neelapu.




Di 29 partecipanti allo studio in un follow-up di 15,4 mesi, 19 (66 per cento) hanno avuto o una risposta completa o parziale, con il 15 (52 per cento) con una risposta completa.

Non ci sono state di grado 3 o 4 eventi avversi, con tutti gli effetti ai meno gravi di grado 1 e 2 livelli. I pazienti non avevano indicatori di autoimmunità, che può essere un problema nella classe di farmaci che blocca checkpoint del sistema immunitario e attivano le cellule T. Tali effetti lievi sono particolarmente importanti per i pazienti con linfoma follicolare, che sono diagnosticati con la malattia ad una età media di 60.

"Trattamento Rituximab da solo di solito raggiunge un tasso di risposta globale del 40 per cento e le risposte complete circa 11 per cento", ha detto Neelapu. "E il profilo degli effetti collaterali della combinazione è circa lo stesso come Rituximab sola. Aggiunta pidilizumab migliora notevolmente risposte finora con poca spesa in ulteriori effetti indesiderati."

Drug rivolge recettore PD-1 per scatenare la risposta immunitaria

Il sistema immunitario di solito riconosce e distrugge le cellule anormali, oltre alle infezioni virali e batteriche, ma il cancro si basa su punti di controllo immunitarie di eludere attacco. Uno di questi è la morte cellulare 1 (PD-1) recettori programmata, che stymies funzione delle cellule T quando attivato da ligandi altamente espressi nelle cellule tumorali. Blocchi Pidilizumab PD-1, e come altri farmaci che alterano checkpoint immunitarie, dovrebbe scatenare cellule T di attaccare le cellule tumorali.

Immune checkpoint blocco è stato lanciato da James Allison, Ph.D., ora presidente del Dipartimento di Immunologia del MD Anderson. Ha lavorato la scienza di base di posti di blocco e ha sviluppato il primo farmaco per bloccare uno. Ipilimumab (commercialmente noto come Yervoy) blocca CTLA-4, un altro checkpoint.

Neelapu cresciuto interessato in blocco checkpoint dopo anni di ricerca in via di sviluppo di vaccini per curare il cancro. "I vaccini indurre una risposta immunitaria al cancro, ma non vediamo risposta obiettiva nei tumori", ha detto Neelapu.

La ricerca ha mostrato PD1 è altamente espresso sulle cellule T nel sangue e tumori dei pazienti con linfoma follicolare ed anche è associata con disfunzione delle cellule T. Pidilizumab è un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio PD1. Uno studio di fase 1 ha dimostrato di essere al sicuro, così Neelapu e colleghi combinato con rituximab (commercialmente noto come Rituxan), un anticorpo monoclonale che colpisce CD20, una proteina di superficie sulle cellule del sistema B immunitarie. Linfoma follicolare è un tumore delle cellule B.

No riduzioni o trattamento della dose arresto richiesto

I pazienti avevano attraversato 1-4 trattamenti precedenti prima di iscriversi alla sperimentazione clinica tra gennaio 2010 e gennaio 2012. Dei 32 pazienti arruolati, due erano ammissibili a procedere e non sono stati trattati e uno si ritirò dal processo dopo un'infusione di pidilizumab e ha ricevuto supplente trattamento.

Nessuno dei 29 pazienti hanno ricevuto una riduzione del dosaggio o interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. La sopravvivenza libera da progressione mediana per tutti i pazienti è stato 18,8 mesi, ma non è stato raggiunto per i 19 soccorritori. Durata della risposta mediana per soccorritori era 20,2 mesi, con solo sette hanno progressione della malattia a partire dal maggio 2013.

Il team di ricerca ha esaminato campioni di sangue e biopsie tumorali per individuare i possibili fattori di rischio e geni che potrebbero indicare la risposta al trattamento e la sopravvivenza.

Espressione genica predice la sopravvivenza libera da progressione

"Gene espressione analisi di campioni tumorali di 18 pazienti prima del trattamento ha dimostrato che la sopravvivenza libera da progressione è aumentata per i pazienti quando la loro firma genetica incluso geni che sono molto attivi durante la risposta delle cellule T o repressa in cellule T regolatorie che smorzano l'attivazione delle cellule T", ha detto Eric Davis, MD, professore associato di linfoma/mieloma e co-autore senior della carta.

Il team ha anche identificato 41 geni che sono più altamente espressi nelle cellule T effettrici con effetti anti-tumorali rispetto alle cellule T helper follicolare, pensato per avere effetti pro-tumorali. Bassa espressione della firma 41-gene predetto meno riduzione del tumore e la sopravvivenza libera da progressione inferiore a 12.7 mesi. La sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta per i pazienti con elevata espressione di firma.

"Questi risultati indicano che i pazienti che hanno già una risposta immunitaria attiva prima del trattamento fare meglio in questa combinazione", ha detto il co-primo autore Jason Westin, MD, assistente professore di linfoma/mieloma.

Biopsie core-ago da otto partecipanti allo studio dopo il trattamento hanno mostrato un aumento dell'espressione dei geni di attivazione delle cellule T, che è stato associato con la sopravvivenza libera da progressione più lunga. Quando i ricercatori hanno analizzato la firma 41-gene in 191 casi di pazienti con linfoma follicolare trattati con la sola chemioterapia, non prevedere una differenza significativa nella sopravvivenza generale. E 'probabile, i ricercatori hanno notato che la firma ha solo il potere predittivo per il trattamento di combinazione.

Studio randomizzato, nuove combinazioni

Poiché i pazienti hanno ricevuto solo la terapia di combinazione, il passo successivo sarebbe stato uno studio randomizzato, in doppio cieco paragonandolo a rituximab da solo.

Un commento di due oncologi francesi anche pubblicato in The Lancet Oncology ha osservato: "La dimostrazione di attività nella sclerosi multipla recidivante diffuso a grandi cellule B linfomi suggerisce che la terapia di anticorpi anti-PD1 potrebbe avere un ruolo terapeutico in tutti i linfomi."

"I nostri risultati indicano rituximab e pidilizumab insieme sono sicuri e altamente attiva nel linfoma follicolare", ha detto Neelapu. Nuove combinazioni potrebbero aggiungere altri farmaci checkpoint del blocco, come ipilimumab, il recettore delle cellule B inibitore Ibrutinib o lenalidomide, che attivano anche il sistema immunitario.

La chemioterapia potrebbe aggiungere pure, Westin ha detto, ma che probabilmente aumentare gli effetti collaterali.

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