Antiviral Drug agisce stimolando "Genetic Meltdown"

Maggio 15, 2016 Admin Salute 0 3
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7 dicembre 2000 - Il farmaco antivirale ribavirina opere di creazione di tali tassi di mutazione estreme virus che li spinge in "fusione genetica", secondo i ricercatori. Scoprendo il meccanismo con cui ribavirina disabilita virus offre informazioni ricercatori che può essere utilizzato per progettare più efficaci farmaci antivirali.

Meccanismo mutageno di ribavirina è stato riportato nel numero di dicembre 2000 di Nature Medicine da un gruppo di ricerca che ha incluso l'autore Shane Crotty, che è un collega predoctoral Howard Hughes Medical Institute presso la University of California, San Francisco (UCSF), Craig Cameron alla Pennsylvania State Università e scienziati di Schering-Plough Research Institute.

"La ribavirina è uno dei pochi farmaci che mostra l'attività contro una varietà di virus a RNA", ha detto Crotty. Questi virus utilizzano RNA anziché DNA come materiale genetico. Ribavirina è usato per trattare gravi casi di virus respiratorio sinciziale nei bambini, la febbre di Lassa e infezioni da epatite C, dove viene utilizzato in combinazione con interferone-alfa.




"Purtroppo, solo circa trenta-quaranta per cento dei pazienti affetti da epatite C risponde al trattamento", ha detto Crotty. "Una volta che le persone sono cronicamente infette, non sembrano per sbarazzarsi del virus e vi è un'alta incidenza di insufficienza epatica in questi pazienti. Tuttavia, ribavirina più interferone-alfa è il più vicino che abbiamo ottenuto a una cura in questo momento , "ha detto.

Così, ha detto Crotty, vi è un grande interesse tra le aziende farmaceutiche per capire il meccanismo di ribavirina di azione. I ricercatori hanno suggerito diverse teorie su come funziona la ribavirina, tra cui la speculazione che la ribavirina blocca la sintesi delle proteine ​​virali o che blocca la trascrizione di RNA necessari per la replicazione virale.

Per determinare se la ribavirina ha, infatti, interferisce con la trascrizione di RNA, Cameron ei suoi colleghi hanno utilizzato un test analitico sensibile per vedere se la ribavirina è integrato in RNA virale. Tali esperimenti hanno rivelato che una forma di farmaco chiamato ribavirina trifosfato (RTP) è incorporato RNA virale. RTP ricorda i mattoni nucleotidi che normalmente compongono RNA.

"Questo risultato è stato ragionevole aspettarsi perché altri farmaci antivirali che assomigliano nucleotidi sono anche incorporati nel materiale genetico virale, in qualità di terminatori a catena per bloccare ulteriormente RNA allungamento", ha detto Crotty. "Tuttavia, ciò che è stato fonte di confusione è che gli esperimenti di Cameron hanno inoltre dimostrato che la ribavirina non era un terminatore catena perché la traduzione di RNA ha continuato," ha detto.

Per capire come ribavirina influenza virus in vivo, Crotty, lavorando nel laboratorio di Raul Andino presso UCSF, testato l'effetto del farmaco sulla poliovirus vivo con un saggio che aveva sviluppato per determinare il livello di mutazione in poliovirus. Test di Crotty misurata la frequenza poliovirus in muta coltura di sviluppare resistenza al guanidina molecola, sia in assenza che in presenza di ribavirina. Misure di Crotty hanno rivelato che la ribavirina ha aumentato il tasso di mutazione delle culture poliovirus da una grande quantità.

"Normalmente, un alto tasso di mutazione è una caratteristica di sopravvivenza usata da virus come l'HIV, l'influenza e poliovirus di sfuggire al sistema immunitario o di sviluppare resistenza ai farmaci antivirali", ha spiegato Crotty. "È importante sottolineare che i dati provenienti da altri ricercatori che studiano poliovirus hanno indicato che il virus sta mutando tanto quanto è possibile, e se muta più, inizia a morire. La sua informazione genetica viene degradato tanto che non ha senso.

"I miei esperimenti mi hanno convinto che la ribavirina sta spingendo poliovirus in quello che viene chiamato un 'errore catastrophe'-in altre parole, una fusione genetica", ha detto Crotty.

La prova che la ribavirina spinge i virus di mutare suggerisce che l'apparente fallimento della sperimentazione clinica di ribavirina utilizzato da solo contro il virus dell'epatite C non sarebbe stato fallimenti reali, ha detto Crotty. "Nessuno sa come far crescere l'epatite C in cultura, quindi non c'è nessun test per determinare la quantità di virus vitale è rimasto dopo il trattamento con ribavirina,", ha detto Crotty. "Così, per indicare efficacia clinica, tali studi hanno misurato i livelli ematici di RNA virale. Dati suggeriscono che mentre RNA virale è presente nel sangue, potrebbe essere mutato al punto in cui è inutile."

Di più ampia importanza, ha detto Crotty, è che questa scoperta offre la speranza che le aziende farmaceutiche potrebbero essere in grado di sviluppare versioni migliorate di ribavirina o completamente nuove imita nucleotidi che possono anche essere incorporati nel RNA virale per indurre tracollo genetica letale virus RNA.

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