APC e colon cancro: questioni Posizione

Aprile 17, 2016 Admin Salute 0 18
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Le proteine, come le persone, può essere complessa e misteriosa - almeno per gli scienziati che studiano loro. Alcuni due decenni dopo la scoperta adenomatosa poliposi coli (APC), i ricercatori stanno ancora perplessi i segreti di questo particolare proteina. Essi sanno che APC è fondamentale nella protezione contro il cancro al colon: in circa il 80 per cento dei casi, il gene per APC è mutato sia sporadicamente o per eredità linea germinale.

Kristi Neufeld, Ph.D., co-leader del Cancer Biology, ha trascorso gran parte della sua carriera finora seguito le tracce di APC, scovare qualche stampe lungo la strada. Lei e il suo gruppo di laboratorio hanno scoperto che alcune funzioni APC sembrano dipendere posizione - proteina navette normalmente tra il centro di controllo di una cella, altrimenti chiamato il nucleo; e suoi dintorni citoplasma gel. Se APC raggiunge il nucleo potrebbe compromettere la capacità delle cellule staminali intestinali a differenziarsi in altri tipi di cellule con funzioni specializzate, Neufeld propone.

"Non è molto apprezzato, ma c'è ancora un sacco di crescita cellulare in corso negli adulti, con i due punti di essere un buon esempio", dice. "In media, abbiamo versato e sostituire circa 70 chili di tessuto intestinale annuale, quindi potete immaginare che questo processo richiede il controllo squisito per prevenire la formazione del tumore."




Il rinnovo regolare del rivestimento del colon avviene attraverso le cellule staminali che sono in grado di dividere costantemente. Queste cellule producono discendenti che occupano ruoli specifici: secernendo mucina, per esempio, cellule caliciformi generano lo strato di muco che serve come unica barriera fisica del colon contro i suoi molti inquilini microbiche. Ma se APC non riesce a trovare la sua strada verso il nucleo, Neufeld e il suo team hanno notato molte meno cellule del calice come un risultato.

"Abbiamo introdotto una specifica mutazione APC in topi che ha tolto il codice di avviamento postale nucleare, per così dire, lasciando APC bloccato nel citoplasma", spiega Neufeld. I ricercatori hanno studiato questo modello di topo, in condizioni che inducono la colite ulcerosa, una forma di malattia infiammatoria intestinale che può essere un preludio al cancro del colon. Osservando significativamente più tumori del colon in questi topi rispetto a quelli con normale APC nella stessa impostazione malattia, hanno ipotizzato che funzionale APC nucleare potrebbe in qualche modo proteggere contro l'infiammazione ed i suoi effetti a valle, tra cui lo sviluppo del tumore. Ora, Neufeld pensa lei e il suo equipaggio può avere un idea di come questo accade.

"Il calo del numero di cellule calice che abbiamo osservato è stato sorprendente", dice. "Allora Abbiamo esaminato una delle proteine ​​trovate in mucina, chiamato MUC2, e abbiamo trovato che i suoi livelli di RNA sono stati notevolmente diminuiti. Se vi sono meno cellule caliciformi come risultato di APC non poter raggiungere il nucleo, ci sarà anche meno mucina, che potrebbe aumentare la sensibilità del colon per batteri e altri microrganismi nell'intestino che sono in grado di promuovere l'infiammazione. "

Pensare avanti clinicamente, Neufeld aggiunge, mentre ci sono ancora soluzioni rapide per i geni mutanti, forse strumenti potrebbero essere sviluppati per sostituire sinteticamente questo meno denso strato di muco idealmente nelle persone colpite.

Una funzione nota di APC è che blocca la proliferazione cellulare: dal imbavagliare il braccio canonica della via di segnalazione Wnt, che istruisce altrimenti le cellule di andare avanti e si moltiplicano. Neufeld e il suo gruppo hanno già dimostrato, utilizzando lo stesso modello di topo, che APC di stanza nel nucleo è necessario per sopprimere Wnt e ai suoi partner di segnalazione - in particolare β-catenina, un obiettivo chiave di normale APC. Con un ruolo per APC nucleare nel controllo della differenziazione delle cellule calice ora altamente plausibili, ei ricercatori sondaggio possibili meccanismi, vogliono sapere se e come possano essere coinvolti membri pathway Wnt.

"Stiamo esaminando due teorie", dice Neufeld. "La prima è che APC si lega fisicamente β-catenina nel nucleo, impedendo a quest'ultimo di essere un aiutante nella trascrizione di altri importanti geni pathway Wnt Oppure APC potrebbe portare collaboratori nel nucleo -. Fondamentalmente, altre proteine ​​che aiutano reprimere la trascrizione. In entrambi i casi, se il nucleo è fuori dai limiti per APC, cellule staminali intestinali manterranno dividendo quando dovrebbero differenziarsi in tipi specifici come le cellule calice. "

Composto da 2843 aminoacidi, APC non è un piccolo rappresentante di proteine ​​in generale. "APC è più simile a un complesso di parti in movimento, ognuno facendo qualcosa di diverso e più ancora poco conosciuta", dice Neufeld. "Penso che se l'unico scopo di questa proteina è stato quello di indirizzare β-catenina per la distruzione, non avrebbe bisogno di essere questo grande. Quindi, anche se riteniamo che la segnalazione Wnt, come mediata attraverso APC, non è coinvolto nella nostra ultima osservazione , è ancora probabile che la differenziazione delle cellule goblet è controllata da uno o più dei molti componenti di APC. "

Al di là di un gran numero di dettagli meccanicistici, il quadro più ampio che Neufeld e il suo gruppo continueranno ad esplorare è che alcuni tipi di cancro del colon potrebbero derivare da una risposta infiammatoria alla penetrazione batterica di una più sottile del normale strato di muco nell'intestino, derivanti da difetti APC. Le possibilità di proprio quello che fa APC e non fa, e come compensare eventuali difetti intestinali legati a carenze di questa proteina, presentano un mistero impegnativo, ma anche un raccolto abbondante per gli scienziati a trarre.

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