Appena scoperto gene controlla i livelli di colesterolo 'Bad' nei topi

Aprile 12, 2016 Admin Salute 0 2
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"E 'molto eccitante pensare che PCSK9 potrebbe giocare un ruolo importante nel percorso di regolare l'assorbimento di colesterolo cattivo dal sangue", ha detto Kara Maxwell, il ricercatore principale dello studio pubblicato questa settimana negli atti del giornale della National Academy of Sciences . Maxwell è un M.D.-dottorato studente presso il Laboratorio di Biochimica Genetica e metabolismo diretto da Jan L. Breslow, MD, autore senior dello studio.

Alti livelli di colesterolo LDL nel sangue portare ad attacchi di cuore, perché le molecole di LDL ceroso accumulano all'interno delle pareti delle arterie, causando danni ai vasi sanguigni e che porta a coaguli che bloccano il seguito di sangue al muscolo cardiaco.




Studio di colesterolo di Maxwell nei topi è molto importante per l'uomo perché le forme mutanti del gene PCSK9 sono stati collegati a una forma di autosomica dominante ipercolesterolemia, un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da livelli eccessivi di colesterolo nel sangue.

Per identificare i geni che regolano i livelli di colesterolo nel sangue in risposta a diete ricche di colesterolo, Maxwell ha esaminato l'attività dei geni nei topi che sono stati alimentati le diete normali e topi che sono stati alimentati le diete ad alto contenuto di colesterolo. In questo esperimento ha trovato un gene finora sconosciuto, ora chiamata PCSK9, che si è espressa ad un livello molto più basso nei topi che sono stati alimentati le diete ad alto contenuto di colesterolo rispetto ai topi che sono stati alimentati una dieta normale.

L'anno scorso, un gruppo di ricerca guidato da Nabil Seidah e Catherine Boileau presso l'Ospedale Necker-Enfants Malades in Francia ha evidenziato in modo indipendente che mutazioni nel gene PCSK9 erano legati alla autosomica dominante ipercolesterolemia. Ma la funzione di PCSK9 non è stato determinato fino ad ora.

Per scoprire cosa fa PCSK9, Maxwell inserito il gene PCSK9 in un virus che colpisce il fegato e iniettato il virus nei topi normali, dove ha fatto la proteina PCSK9 all'interno delle cellule epatiche.

Con livelli anormalmente elevati di PCSK9 nei loro fegati, i topi ha sviluppato il colesterolo alto. Quattro giorni dopo l'iniezione, i livelli di LDL degli animali erano cinque volte il livello normale, ei loro livelli di colesterolo totale nel sangue era raddoppiato. (Colesterolo totale misura LDL più HDL più un altro tipo di colesterolo.)

Maxwell sospettava che la proteina PCSK9 stava alzando i livelli di LDL, agendo sui recettori LDL delle cellule del fegato », che arraffa le molecole LDL dal sangue.

Per verificare questa ipotesi, Maxwell iniettato il virus-PCSK9 che trasporta in un ceppo di topi che non hanno recettori LDL a causa di un difetto genetico. Quando Maxwell ha esaminato i topi speciali di alta colesterolo dopo che erano stati iniettati con PCSK9, ha trovato che i loro livelli di colesterolo non erano cambiati - i livelli di LDL non è aumentato come avevano in topi normali. Ciò suggerisce che PCSK9 non ha alcun effetto sui livelli di colesterolo LDL a meno recettori sono presenti.

Inoltre, Maxwell ha trovato che i topi normali iniettati con il PCSK9 perso loro recettori LDL al fegato. Ciò indica che PCSK9 colpisce direttamente i recettori LDL.

"Recettori LDL sono il modo principale di ottenere LDL dal sangue", ha detto Maxwell. "Penso sapendo che PCSK9 modula recettori LDL è importante per capire come i livelli di LDL sono regolamentati."

Maxwell e Breslow ha detto che non è chiaro il motivo per cui le mutazioni del gene PCSK9 causa il colesterolo alto negli esseri umani, ma questo lavoro nei topi dovrebbero aiutare a capire questo.

"Se lo stesso meccanismo Maxwell trovato nei topi appartiene all'uomo e potrebbe inibire PCSK9 con farmaci, questo dovrebbe aumentare il numero di recettori LDL sulle cellule e in questo modo i livelli di LDL nel sangue. Questo potrebbe offrire un altro approccio terapeutico al alto i livelli di colesterolo nel sangue che sono un importante fattore di rischio per le malattie cardiache ", ha detto Breslow, un ex presidente della American Heart Association.

Fuori di tutte le malattie, le malattie cardiache è il killer numero uno degli americani, seguita da cancro. Le persone con alti livelli di LDL, il colesterolo "cattivo", e bassi livelli di HDL, il colesterolo "buono" sono ad alto rischio di sviluppare malattie cardiache.

"La domanda è, è il colesterolo al livello giusto?" ha detto Breslow. "Ci sono un numero enorme di persone che rientrano nella categoria in cui dovrebbe essere abbassato il loro LDL. Molto può essere fatto con la dieta e l'esercizio fisico, ma molte persone anche bisogno di farmaci."

L'American Heart Association raccomanda che le persone a mantenere il loro livello di colesterolo totale inferiore a 200 mg/dL, il colesterolo LDL inferiore a 130 mg/dL e il loro colesterolo HDL superiori a 40 mg/dL.

Attualmente, circa 105 milioni di americani adulti hanno livelli di colesterolo totale superiori a 200 mg/dL. Il livello medio di colesterolo LDL tra gli americani è di 140 mg/dL, che è superiore al livello raccomandato.

Breslow è un pioniere nella genetica della malattia di cuore. Nel 1992, il suo laboratorio ha prodotto il primo modello murino della malattia di cuore battendo fuori, o l'eliminazione, il gene apo E. Il mouse ha fornito alla comunità scientifica con il primo piccolo modello animale per studiare le malattie cardiache in modo controllato, che può rendere le scoperte rilevanti per la condizione umana.

Questa ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health. Maxwell è sostenuta da una sovvenzione programma di formazione medica Scientist del NIH.

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