Approccio genetico fornisce una nuova visione della Resistenza Trastuzumab nel cancro della mammella

Marzo 12, 2016 Admin Salute 0 36
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Un nuovo studio fornisce importanti informazioni sui meccanismi coinvolti nella resistenza al trattamento di pazienti con carcinoma mammario con trastuzumab (Herceptin). La ricerca, pubblicata da Cell Press nel numero di ottobre della rivista Cancer Cell, individua gli indicatori che possono aiutare a identificare i pazienti che sono difficilmente rispondono al trattamento con trastuzumab e fornisce una potenziale strategia per il trattamento di questi pazienti.

Trastuzumab è un anticorpo utilizzato come terapia per i pazienti in cui i tumori della mammella produrre quantità in eccesso della proteina HER2. Tuttavia, quasi la metà di questi pazienti di cancro al seno sono non risponde alla terapia con trastuzumab o diventare resistenti durante il trattamento. Per capire meglio l'attività antitumorale di trastuzumab, dottor Rene Bernardo da The Netherlands Cancer Institute e colleghi hanno utilizzato uno schermo RNA interferenza su larga scala a livello di genoma per cercare i geni coinvolti nella resistenza trastuzumab nel carcinoma mammario.

I ricercatori hanno identificato solo il tumore soppressore PTEN come modulatore di sensibilità trastuzumab in una linea cellulare di cancro al seno. Risultati precedenti avevano associato PTEN con resistenza alla terapia a base di trastuzumab, e la perdita di PTEN è conosciuto per causare iperattivazione della via PI3K. Attivazione anomala di questa via di segnalazione di sopravvivenza delle cellule è stato identificato in molti tumori al seno primario. Iperattivazione della via PI3K può anche essere causata da mutazioni attivanti del gene PIK3CA.




"Questo risultato, insieme con l'alta frequenza di PIK3CA mutazioni attivanti nel cancro al seno, ci ha portato ad indagare se l'attività PI3K pathway, come valutato da mutazioni tumorali associate attivazione (di PIK3CA) o livelli di PTEN alterato, è stato in grado di predire la resistenza trastuzumab nella clinica ", spiega il dottor Bernardo. Questa analisi combinata identificato doppio dei pazienti ad aumentato rischio di progressione della malattia come sarebbe analizzare solo PTEN e ha dimostrato di essere statisticamente significativa come biomarker per la prognosi dopo la terapia con trastuzumab, che indica che è necessaria la valutazione di espressione PTEN insieme PIK3CA mutazione per la previsione ottimale di progressione della malattia dopo la terapia con trastuzumab per il tumore al seno.

"È importante sottolineare che questo studio illustra anche il potere di vitro schermi RNAi in combinazione con la conferma sui campioni dei pazienti per identificare i biomarcatori utili per predire la risposta al trattamento in clinica," dice il Dott Bernardo. "E 'troppo presto per utilizzare questi biomarcatori;. Ulteriori studi di convalida sono necessari prima di poter essere utilizzato in clinica, tuttavia, è probabile che questi risultati possano portare ad una migliore comprensione dei meccanismi di resistenza e come aggirarli e più individuazione affidabile del trattamento più efficace per i singoli pazienti. "

I ricercatori sono Katrien Berns e Hugo M. Horlings dei Paesi Bassi Cancer Institute di Amsterdam; Bryan T. Hennessy della University of Texas, MD Anderson Cancer Center di Houston; Mandy Madiredjo, E. Marielle Hijmans, Karin Beelen e Sabine C. Linn dei Paesi Bassi Cancer Institute di Amsterdam; Ana Maria Gonzalez-Angulo e Katherine Stemke-Hale della University of Texas, MD Anderson Cancer Center di Houston; Michael Hauptmann e Roderick L. Beijersbergen dei Paesi Bassi Cancer Institute di Amsterdam; Gordon B. Mills della University of Texas, MD Anderson Cancer Center di Houston; e Marc J. van de Vijver, e Renй Bernardo Olanda Cancer Institute di Amsterdam.

Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del NIH e l'UE concede INTATTA.

Berns et al .: "Un approccio genetico funzionale Identifica il PI3K Pathway come fattore determinante della Resistenza Trastuzumab nel cancro della mammella." Editoria in Cancer Cell 12, 395--402, ottobre 2007. DOI 10.1016/j.ccr.2007.08.030

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