Approccio più versatile per la creazione di cellule staminali scoperte

Marzo 31, 2016 Admin Salute 0 3
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Ora, nel numero di questa settimana di Cell Stem Cell, del Salk Institute Juan Carlos Izpisua Belmonte e colleghi dimostrano che la ricetta per iPSCs è molto più versatile di quanto originariamente pensato. Per la prima volta, hanno sostituito un gene si pensava impossibile sostituire, creando il potenziale per ricette più flessibili che dovrebbe accelerare l'adozione di cellule staminali terapie.

Le cellule staminali sono di due tipi: le cellule staminali embrionali (CSE), che sono cellule immature che non sono mai in tipi cellulari specifici, e cellule staminali pluripotenti indotte, che sono le cellule mature che sono state riprogrammate di nuovo in uno stato indifferenziato. Dopo la scoperta iniziale nel 2006 da Yamanaka che l'introduzione di quattro diversi geni in una cellula matura può bastare per la riprogrammazione della cellula di pluripotenza, la maggior parte dei ricercatori ha adottato la sua ricetta.




Izpisua Belmonte ed i suoi colleghi hanno adottato un approccio fresco e scoperto che pluripotenza (la capacità delle cellule staminali di differenziarsi in quasi ogni tipo di cellula adulta) possono anche essere realizzato attraverso il bilanciamento dei geni necessari per la differenziazione. Questi geni codificano per "fattori di trascrizione lineage", proteine ​​che iniziano una cellula staminale lungo il percorso di differenziare prima in una particolare linea cellulare, o tipo, come ad esempio una cellula del sangue contro una cellula della pelle, e poi finalmente in una cella specifica, come ad come globuli bianchi.

"Prima di questa serie di esperimenti, la maggior parte dei ricercatori del settore avviato dalla premessa che stavano cercando di imporre uno stato 'embrionale-come' sulle cellule mature", dice Izpisua Belmonte, che detiene Roger Guillemin presidente dell'Istituto. "Di conseguenza, grandi sforzi si erano concentrati sull'identificazione dei fattori che sono tipici di naturali cellule staminali embrionali, che consentirebbero o migliorare riprogrammazione ulteriormente."

Per la prima volta, il laboratorio Belmonte ha sostituito OCT4, un gene precedentemente pensato indispensabile per la riprogrammazione di cellule umane in cellule embrionali simili.

Nonostante questi sforzi, non sembrava esserci alcun modo per determinare, attraverso identità genetica da sola che le cellule erano pluripotenti. Invece, è stato pluripotenza abitualmente valutata dal test funzionali. In altre parole, se si comporta come una cellula staminale, deve essere una cellula staminale.

Tale condizione ha condotto la squadra alla loro intuizione fondamentale. "Pluripotenza non sembra rappresentare un'entità cellulare discreto ma piuttosto uno stato funzionale suscitato da un equilibrio tra forze opposte di differenziazione", dice Izpisua Belmonte.

Una volta capito questo, si sono resi conto i quattro geni supplementari non erano necessari per pluripotenza. Invece, potrebbe essere realizzato alterando l'equilibrio di "specificatori lignaggio," geni che erano già nella cella che specifica il tipo di tessuto adulto una cella potrebbe diventare.

"Una delle implicazioni dei nostri risultati è che l'identità delle cellule staminali è in realtà non è fisso, ma piuttosto un equilibrio che può essere raggiunto da più diverse combinazioni di fattori che non sono necessariamente tipici dei CES", dice Ignacio Sancho-Martinez, uno dei primi autori della carta e un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Izpisua Belmonte.

Il gruppo è stato in grado di dimostrare che più di sette geni aggiuntivi possono agevolare la riprogrammazione di iPSCs. Più importante, per la prima volta in cellule umane, sono stati in grado di sostituire un gene dalla ricetta originale chiamata Oct4, che era stato sostituito in cellule di topo, ma era ancora pensato indispensabile per la riprogrammazione di cellule umane. La loro capacità di sostituirlo, nonché SOX2, un altro gene si pensava essenziale che non era mai stato sostituito in combinazione con Oct4, dimostrato che lo sviluppo delle cellule staminali deve essere visualizzato in un modo completamente nuovo.

"E 'stato generalmente assunto che lo sviluppo ha portato alla specifica delle cellule/tessuti da' apertura 'certe porte di differenziazione", spiega Emmanuel Nivet, un ricercatore post-dottorato in laboratorio e co-primo autore di Izpisua Belmonte della carta, insieme a Sancho-Martinez e Nuria Montserrat del Centro di Medicina Rigenerativa di Barcellona, ​​Spagna.

Invece, la sostituzione successo sia Oct4 e SOX2 dimostra il contrario. "Pluripotenza è come una stanza con tutte le porte aperte, in cui la differenziazione si realizza da porte 'chiusura'", dice Nivet. "Al contrario, la riprogrammazione di pluripotenza è compiuta da porte che si aprono."

Il team ritiene il loro lavoro dovrebbe aiutare a superare uno dei principali ostacoli alla diffusa adozione di terapie con cellule staminali: i primi quattro geni usati per riprogrammare le cellule staminali erano stati implicati nel cancro. "Recenti studi nel cancro, molti dei quali fatto dai miei colleghi Salk, hanno mostrato somiglianze molecolari tra la proliferazione delle cellule staminali e le cellule tumorali, quindi non è sorprendente che oncogeni [geni legati al cancro] sarebbe parte della ricetta iPSC, "afferma Izpisua Belmonte.

Con questo nuovo metodo, che consente una ricetta personalizzata, il team spera di spingere in avanti la ricerca terapeutica. "Da quando abbiamo dimostrato che è possibile sostituire i geni ritenuti essenziali per la riprogrammazione con diversi geni diversi che non sono stati precedentemente coinvolti nella tumorigenesi, è nostra speranza che questo studio permetterà di ricerca iPSC di tradurre più rapidamente in clinica", spiega Izpisua Belmonte.

Altri ricercatori dello studio sono stati Tomoaki Hishida, Sachin Kumar, Yuriko Hishida, Yun Xia e Concepcion Rodriguez Esteban del Salk Institute; Laia Miquel e Carme Cortina del Centro di Medicina Rigenerativa di Barcellona, ​​Spagna.

Il lavoro è stato supportato dal Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, FM Kirby Foundation, la G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Nomis Foundation, Fundacion Cellex, il Ministerio de Economia y Competitividad (Mineco), TERCEL-ISCIII- Mineco e Cardiocel.

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