"Back At Square One" trovare colpevole in SLA familiare

Marzo 29, 2016 Admin Salute 0 2
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Dopo quasi 10 anni di ricerca con le cellule e animali per imparare ciò che rende un certo atto enzima come un "cattivo" nella sclerosi malattia progressiva e fatale amiotrofica laterale (ALS), riferiscono gli scienziati del Johns Hopkins che uno dei principali candidati - rame - è fuori dai guai.

Nei topi che sviluppano SLA come la paralisi a causa di un enzima chiamato superossido dismutasi malfunzionamento (SOD1), i ricercatori hanno scoperto che togliendo il rame ha avuto alcun effetto sul ritmo della malattia, anche se è normalmente richiesto per l'attività dell'enzima. I risultati vengono visualizzati nella sezione corrente Pubblicazione Advanced Online di Nature Neuroscience.

"Dal momento che la scoperta del coinvolgimento dell'enzima nella SLA 1993, è stato proposto che il rame potrebbe essere la colpa", spiega Philip Wong, Ph.D., professore associato di patologia e delle neuroscienze. "Tuttavia, il lungo e breve di esso è che impedisce il rame di raggiungere SOD1 non ha fatto alcuna differenza nella comparsa della malattia o la sopravvivenza di questi topi affetti da SLA."




Perché il rame libero è mortale per le cellule, il metallo viene portato avanti e indietro da proteine ​​chiamate accompagnatori. Alcuni anni fa, i ricercatori di Hopkins e altrove hanno scoperto il chaperone che fornisce rame SOD1 e la chiamò CCS. Nel nuovo studio, borsista postdottorato Jamuna Subramaniam attraversato topi mutanti-SOD1, che sviluppano sintomi ALS-like, e topi che mancano di CCS per vedere come cambiare le cose se il rame non potesse arrivare l'enzima.

Il team di ricerca ha anche testato altri potenziali influenze sui sintomi, come ad esempio i cambiamenti delle quantità di SOD1 presente, e ha fatto esperimenti per vedere se il rame è stato furtivamente attraverso di SOD1 da una porta posteriore. La somma dei loro risultati dimostrano che il rame e CCS non giocano alcun ruolo nella malattia in questi topi, dice Wong.

"Questa è stata una prova diretta, negli animali, delle ipotesi di rame in ALS SOD1-associata, quindi siamo una sorta di nuovo al punto di esaminare altre possibili percorsi," dice.

Non solo il percorso di malattia non cambia, ma altrettanto SOD1 mutante enzima è stato fatto nei topi senza CCS, un risultato importante, perché i livelli di SOD1 influenzano i tempi di progressione dei sintomi. Inoltre, Jonathan Gitlin alla Washington University di St. Louis utilizzato rame radioattivo (rame-64) per la distribuzione "traccia" del metallo nei topi e dimostrato che il rame non sta raggiungendo SOD1.

"Togliere CCS è diminuito drasticamente il rame disponibile per SOD1 mutante, ma il decorso della malattia non si cambia", dice Wong. "I risultati sostengono con forza contro un ruolo per il rame in questi topi affetti da SLA e implicano che la stessa può essere vero in persone con SLA che hanno mutazioni SOD1."

Con il rame di mezzo, i ricercatori continueranno indagare SOD1 e esamineranno i topi SOD1-CCS per altre spiegazioni per gli effetti dell'enzima mutante in neuroni motori. L'enzima normale, che si trova in tutti gli eucarioti (animali e piante), è un antiossidante fondamentale all'interno delle cellule, modificando potenzialmente dannose molecole "superossido" in perossido di idrogeno meno dannoso. Il perossido di idrogeno viene poi trasformata in acqua innocui da un altro enzima.

"Inizialmente abbiamo pensato scoprire cosa stava accadendo con la malattia SOD1 legate sarebbe un pezzo di torta perché l'enzima era così ben nota, ma non è rivelato in questo modo", dice Wong.

Le mutazioni in SOD1 sono responsabili di circa un quinto del familiare, o ereditato, SLA, e alcuni casi non ereditata pure. I circa 60 mutazioni SOD1 che portano alla SLA familiare sono "autosomica dominante", il che significa che ereditare una sola copia mutata porterà alla malattia, anche se l'altra copia è normale. (Una copia di ciascun gene è ereditato da ciascun genitore.) Familial ALS rappresenta circa il 10 per cento di tutti i casi.

### La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, la Fondazione Sclerosi Laterale Amiotrofica, e The Spinal Cord Research Foundation.

Autori sulla relazione sono Subramaniam, Wong, Ernest Lyons, Jeffrey Rothstein e Donald Price, tutti Hopkins; Jian Liu e Don Cleveland dell'Istituto Ludwig di Cancer Research presso l'Università della California a San Diego; e Thomas Bartnikas e Jonathan Gitlin della Washington University di St. Louis.

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