Bersagli farmacologici difficili da raggiungere le cellule staminali leucemiche responsabili recidive

Maggio 28, 2016 Admin Salute 0 6
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I risultati, pubblicati nel 17 gennaio online questione di Cell Stem Cell, aperta la possibilità che malattie come la leucemia mieloide cronica (LMC) e di alcuni tumori solidi potrebbero - in combinazione con altre terapie - essere più efficacemente trattati con questo farmaco, e con una minore possibilità di recidiva.

Guidati da ricercatore principale Catriona HM Jamieson, MD, PhD, professore associato di medicina e direttore della ricerca sulle cellule staminali a UC San Diego Moores Cancer Center, i ricercatori hanno scoperto che un composto chiamato sabutoclax sembra mirare selettivamente LSC che esprimono particolari isoforme della proteina attraverso alternativa splicing, un processo fondamentale in cui un gene è in grado di codificare per più proteine.




Una classe emergente di farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi (TKI) - come imitinib (Gleevec), gifitinib (Iressa) e sunitinib (Sutent) - è diventato un popolare trattamento anti-cancro. Tuttavia, l'attuale TKIs non sono al 100 per cento efficace. Nei casi di LMC, per esempio, alcuni LSC nascosto protettivo all'interno del midollo osseo elude distruzione, sviluppare una resistenza alla terapia, auto-rinnovano ed eventualmente causare la leucemia per tornare drammaticamente.

Jamieson e colleghi hanno scoperto che alternative splicing dei geni BCL2, che codificano per proteine ​​coinvolte in apoptosi o morte cellulare programmata, in particolare promosso la trasformazione maligna di dormienti precursori dei globuli bianchi in LSC "crisi blastica". La crisi blastica è la fase finale della LMC quando sovrabbondanti, anormali globuli bianchi affollano le cellule sane, causando una disfunzione grave.

Di importanza clinica, hanno notato che sabutoclax, che sopprime tutte le proteine ​​anti-apoptotici BCL2, rende questi LSC crisi blastica osseo abitazione sensibili - e più sensibili - a terapie a base di TKI a dosi che non danneggiano le cellule progenitrici normali.

"I nostri risultati dimostrano che l'inibizione pan-BCL2 sarà fondamentale per l'eradicazione delle cellule staminali tumorali in CML e che vi è un legame essenziale tra staminali del cancro dormienza cellule, pro-sopravvivenza espressione BCL2 isoforma e resistenza terapeutica", Jamieson, ha detto. "Utilizzando un nuovo inibitore pan-BCL2, potremmo essere in grado di prevenire la resistenza terapeutica sensibilizzando cloni di cellule staminali maligne a TKIs."

I risultati potrebbero avere implicazioni per il trattamento di tumori solidi, come il colon, della prostata, della mammella, e tumori cerebrali, ha osservato Daniel J. Goff, primo autore dello studio. "Con molti di questi tipi di tumore l'iscrizione a nutrire le cellule staminali del cancro, si pone la questione se l'espressione famiglia BCL2 così come isoforma commutazione può essere cruciale per il mantenimento delle cellule staminali tumorali in queste malattie così", ha detto. "Se è così, possono anche essere candidati al trattamento con un inibitore BCL2 come sabutoclax."

Co-autori sono Angela Corte Recart, Anil Sadarangani, Heather Leu, Janine bassa Marchelli, Wenxue Ma, Alice Y. Shih, Ifat Geron, Minya Pu, Lei Bao, Ryan Chuang, Larisa Balaian, Peggy Wentworth, Kristen M. Smith, Christina AM Jamieson, Sheldon R. Rorris e Karen Messer, UCSD Dipartimento di Medicina e UCSD Moores Cancer Center; Hye Jung-Chun e Marco Marra, Michael Smith Genome Sciences Center, Vancouver, BC, Canada; Christian L. Barrett e Kelly A. Frazer, UCSD Dipartimento di Pediatria; Maryla Krajewska, Jun Wei, Dayong Zhai, Maurizio Pellecchia e John C. Reed, Sanford-Burnham Medical Research Institute; Jason Gotlib, Stanford Medical Center; Mark Minden, Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada; Giovanni Martinelli, Istituto di Ematologia e Oncologia Medica, Università di Bologna, Italia; Jessica Rusert e Lawrence S.B. Goldstein, UCSD Dipartimento di Cellulare e Molecolare Medicina e Howard Hughes Medical Institute; Kim-Hien Dao, Oregon Health and Science University, Portland; Kamran Shazand e Thomas J. Hudson, Ontario Institute for Cancer Research, Toronto, Canada.

Il finanziamento per questa ricerca è stato fornito da una California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) presto Translational II concessione (TR2-1789), un CIRM HALT borsa di squadra malattia leucemia (DR1-01430), l'UCSD CIRM Training Grant (TG2-01154), Family Foundation Ratner, il National Cancer Institute (CA-55164), il National Institutes of Health (CA-149668), l'Istituto Ontario per la Ricerca sul Cancro, Genome Canada, Ontario Genomics Institute e il Canadian Institute of Health Research.

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