Beta-catenina altera le cellule T in durata, modi nocivi

Maggio 14, 2016 Admin Salute 0 6
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L'attivazione di beta-catenina, il mediatore principale della via di segnalazione Wnt onnipresente, altera il sistema immunitario in durata e dannose modi, un team di ricercatori con sede a Chicago dimostrano nel 26 febbraio 2014, numero di Science Translational Medicine.

Un aumento di beta-catenina in alcuni tipi di cellule T - una classe di globuli bianchi - causa l'infiammazione cronica dell'intestino e del colon, portando infine al cancro. Lo stesso meccanismo è utilizzato da cancro del colon per propagarsi. I ricercatori combinano dati da pazienti affetti da cancro al colon con colite o studi in modelli murini della malattia per svelare il meccanismo di questa transizione.

"Inizialmente Ci siamo concentrati su questo processo in modelli murini di cancro del colon ereditario (poliposi), ma la svolta è arrivata quando siamo andati a vedere i pazienti", ha detto il ricercatore principale dello studio, Fotini Gounari, PhD, professore associato di medicina presso l'Gwen Knapp Centro per Lupus e Immunologia di ricerca presso l'Università di Chicago. "Tessuti biopsia da pazienti con colite contenevano cellule T con alti livelli di beta-catenina. Quando abbiamo esaminato il sangue di pazienti colon-cancro, abbiamo trovato lo stesso percorso attivato in entrambe le cellule T convenzionali e le cellule T regolatorie."




I precedenti lavori il team ha dimostrato che un sottogruppo di cellule T di protezione noto come cellule T regolatorie, o Tregs - che normalmente soffocano l'infiammazione - Funzioni in pazienti affetti da cancro del colon per promuovere l'infiammazione e migliorare la crescita del tumore.

Lo studio indica beta-catenina, come il principale colpevole. I ricercatori hanno trovato livelli di montaggio di questa proteina nelle cellule T di pazienti con lunga durata colite ulcerosa e cancro del colon. Quando Gounari e colleghi geneticamente i topi in modo che le loro cellule T esprimono alti livelli di beta-catenina, quei topi erano altamente suscettibili al cancro al colon.

La scoperta "è stata una rivelazione", ha detto Gounari. L'attivazione di questo percorso di segnalazione sembra essere un evento di attivazione per il cancro al colon, che viene poi alimentata da infiammazione incontrollata nell'ambiente tumorale.

Normalmente, l'infiammazione nell'intestino è elevata attraverso l'azione di T-helper 17 (TH17) cellule e soppresso da Tregs. Questo equilibrio è importante per mantenere i microbi nell'intestino a bada e per stimolare la crescita delle cellule durante la riparazione dei tessuti. Tuttavia, nel tumore del colon, una serie distinta di cellule T regolatorie che hanno proprietà pro-infiammatorie, si espande rapidamente e sconvolge l'equilibrio.

"Ora abbiamo la prova che il beta-catenina è una molecola chiave per l'espansione di entrambe le cellule TH17 e Tregs pro-infiammatorie," ha detto Gounari.

Con i loro modelli unici di mouse, Gounari e colleghi sono stati in grado di prendere in giro a parte alcuni dei meccanismi che hanno generato cellule T pro-infiammatori. Essi hanno scoperto che la segnalazione di beta-catenina avviato una cascata di eventi in entrambe le cellule T convenzionali e Tregs che hanno alterato l'organizzazione della cromatina e il tipo di geni espressi dalle cellule T. Questi cambiamenti attivano una proteina chiamata RORγT precedentemente noto per dirigere la differenziazione delle cellule TH17.

"E 'come uno tsunami", ha detto socio collaborare, Khashayarsha Khazaie, PhD, professore di immunologia presso la Mayo Clinic. "Se si fanno sia le cellule T convenzionali e Tregs pro-infiammatorie, allora hai fatto. Hai perso il controllo in un brutto modo."

Capire il processo fornirà modi per intervenire in molte malattie, gli autori suggeriscono.

"Vogliamo interrompere i segnali", ha detto Gounari. "Ci sono inibitori in fase di sviluppo che bloccano selettivamente RORγt o interrompono il percorso Wnt nelle cellule T. Se si potesse bloccare il percorso abbastanza per far pendere la bilancia torna alla normalità, che potrebbero smettere di malattie infiammatorie intestinali e il cancro del colon aiutare il controllo."

"L'attivazione della beta-catenina in cellule T è improbabile che sia limitato a queste malattie, ed è probabile che accada in altre malattie autoimmuni e tumori, così ci possono essere ampie prospettive per la terapia di una serie di malattie croniche e spesso letali", ha aggiunge.

C'è ancora del lavoro da fare, i ricercatori sottolineano. Essi sperano di saperne di più su come beta-catenina produce modifiche della cromatina che disturbano la normale funzione immunitaria, come questo sistema interagisce con il microbioma, e determinare i migliori obiettivi per la terapia.

Ma essi hanno compiuto un passo importante. "Chiarire i meccanismi molecolari che spostare l'equilibrio da linfociti anti-infiammatori per proinfiammatoria", hanno scritto, "si prevede di migliorare la diagnosi e il trattamento delle malattie autoimmuni e il cancro."

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