Biofisici Crea un nuovo modello per le interazioni proteina-colesterolo nel cervello e tessuto muscolare

Giugno 17, 2016 Admin Salute 0 2
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I risultati forniscono un nuovo modello di comportamento per il recettore dell'acetilcolina nicotinico, una proteina coinvolta in ben studiato infiammazione, malattia di Alzheimer, morbo di Parkinson, la schizofrenia, l'epilessia, l'effetto degli anestetici generali e dipendenza da alcol, nicotina e cocaina.

Inoltre, i risultati si applicano ai recettori che legano serotonina e GABA, che sono i neurotrasmettitori direttamente coinvolti nella regolazione dell'umore e del sonno strettamente correlati.




I risultati hanno implicazioni di massima per, tra gli altri campi, farmacologia. Lo sviluppo di farmaci in questo campo deve tener conto della struttura e la composizione chimica di questo recettore, entrambi ricercatori ora dicono erano incomplete. Farmaci che agiscono sul recettore sono stati pensati per interagire con la proteina come se fosse isolato.

Ora, i ricercatori ritengono che i farmaci legame al recettore non solo interagiscono con gli aminoacidi - i mattoni della proteina recettore - ma anche il colesterolo nascosto all'interno della proteina. Il cambiamento di pensiero trasforma la comprensione di questo recettore in molti modi, dalla forma e struttura alla sua interazione con il suo ambiente e la sua risposta a neurotrasmettitori. Il nuovo modello dovrebbe innescare un riesame di alcuni decenni di ricerca sulla struttura e la funzione del recettore.

I ricercatori hanno dimostrato che il recettore, noto anche come nAChR, contiene siti interni in grado di contenere il colesterolo che servono per stabilizzare la struttura della proteina. Inoltre, simulazioni molecolari rivelato che entrambi i siti superficiali e siti profondamente sepolti all'interno della proteina richiedono colesterolo, che sostiene direttamente contatti tra il dominio di legame agonisti e pori che si pensa essere essenziale per l'attivazione del recettore.

"Il risultato è stato sorprendente perché, secondo la maggior parte dei modelli biologici tradizionali, il colesterolo è una parte della membrana, non parte della proteina," Grazia Brannigan, un ricercatore del Center for Molecular Modeling a Penn, ha detto. "Il nostro modello prende il colesterolo fuori di un ruolo di fondo nella struttura e la funzione della proteina e la mette al centro della scena."

I ricercatori hanno utilizzato i dati precedenti su come il recettore dipende colesterolo di funzionare più un cluster di computer per eseguire simulazioni di circa 230.000 atomi e le loro interazioni con il tempo. Dai dati grezzi, i ricercatori hanno utilizzato software di visualizzazione per creare un modello di comportamento tra la proteina e colesterolo necessarie per funzionare correttamente.

Lo studio si è concentrato sul recettore nicotinico, un canale ionico trovato in entrambe le cellule cerebrali e muscolari. Il neurotrasmettitore acetilcolina, rilasciato dalle cellule nervose a monte, si lega a porzioni della proteina all'esterno delle cellule cerebrali e muscolari causando il canale per aprire e consentire ioni di attraversare la membrana. Anestetici, per esempio, chiudere il canale, che può ridurre sensazioni e causare la perdita di memoria associata con l'essere "messo sotto."

Il recettore è un canale centrale cationico selettivo sia ai processi neuronali e muscolari ed è considerato il prototipo per canali ionici ligando-dipendenti, portando a decenni di studio per determinare la sua struttura. Penn ricercatori hanno cercato di capire ulteriormente la struttura di recente stabilito attraverso la microscopia crioelettronica da ricercatori britannici e giapponesi. Misurare dettagli strutturali è un compito difficile per qualsiasi proteina incorporato all'interno di una membrana, che può essere facilmente distrutta durante il processo di estrazione. La struttura pubblicato comprendeva grandi buchi misteriose nella densità delle proteine.

"E 'come guardare la forma di una serratura e di rendersi conto che hai avuto la chiave in tasca per tutto il tempo," Jerome Henin, un ricercatore del Center for Molecular Modeling, ha detto. "Abbiamo scoperto che i fori sono la dimensione ideale e la forma per il colesterolo, che è significativo perché è noto da 30 anni che questo tipo di proteine ​​può solo fare il suo lavoro correttamente se c'è il colesterolo nelle vicinanze."

Supponendo che i fori a forma di colesterolo possono indicare un ruolo per il colesterolo, i ricercatori hanno iniziato simulazioni massicce sulla proteina con e senza colesterolo presente trovato e che solo con il colesterolo fa la proteina si comportano come previsto dai dati sperimentali.

Questo risultato potrebbe avere importanti implicazioni per la comprensione dei dati più recenti indicano che il colesterolo basso in cellule del cervello ha effetti nocivi sulla memoria, la concentrazione e l'umore. Venticinque per cento di colesterolo all'interno del corpo si trova nelle cellule cerebrali, in cui sembra di svolgere molti ruoli importanti. La maggior parte delle teorie per come il colesterolo migliora la funzione delle cellule cerebrali sono concentrati sul suo effetto sulle membrane che racchiudono queste cellule, ma questo lavoro suggerisce che il colesterolo può giocare un ruolo molto più diretta per sé seppellendo entro alcune delle proteine ​​che sono necessarie per le cellule di comunicare.

Lo studio è stato eseguito da Brannigan, Henin e Michael L. Klein del Centro per la Modellazione Molecolare presso il Dipartimento di Chimica presso la Penn e Richard diritto del Lawrence Livermore National Laboratory e Roderic Eckenhoff del Dipartimento di Anestesia e Critical Care al Penn School of Medicine. E 'stato pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences.

Il finanziamento per questa ricerca è stato fornito dal National Institutes of Health e la National Science Foundation, con le risorse TeraGrid fornite dal National Center for Supercomputing Applications.

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