Biofisico di targeting IL-6 per fermare al seno, il cancro alla prostata

Giugno 9, 2016 Admin Salute 0 2
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Chenglong Li, Ph.D., un assistente professore di chimica medica e farmacognosia presso la Ohio State University (OSU), sta sfruttando un potente cluster di computer presso il Supercomputer Center Ohio (OSC) per sviluppare un farmaco che blocca la piccola molecola proteica L'interleuchina-6 (IL-6). Il corpo produce normalmente questo messaggero risposta immunitaria per combattere le infezioni, ustioni, lesioni traumatiche, ecc Gli scienziati hanno scoperto, tuttavia, che nelle persone che hanno il cancro, il corpo non riesce a spegnere la risposta e overproduces IL-6.

"C'è un collegamento intrinseco tra infiammazione e cancro", ha spiegato Li. "Nel caso dei tumori al seno, una revisione medica sistematicamente tabulati di IL-6 livelli in diverse categorie di pazienti affetti da cancro, tutto dimostrando che IL-6 livelli elevati fino a 40 volte, soprattutto nelle fasi successive, i casi metastatici e casi ricorrenti".




Nel 2002, i ricercatori giapponesi hanno scoperto che una molecola naturale, non tossico creato da batteri marini - madindoline A (MDL-A) - potrebbe essere utilizzato per sopprimere leggermente il segnale di IL-6. Purtroppo, i ricercatori hanno anche scoperto la molecola non legano abbastanza forte per essere efficace come un farmaco contro il cancro e sarebbe troppo difficile e costoso da sintetizzare in commercio. E, più sorprendentemente, hanno trovato i batteri mutati presto per produrre un diverso, composto totalmente inefficace. Nello stesso tempo, gli scienziati Stanford erano in grado di costruire un'immagine statica della struttura cristallina di IL-6 e due proteine ​​addizionali.

Li ha riconosciuto il potenziale di queste intuizioni iniziali e collaborato lo scorso anno con un chimico organico e un biologo cancro James Cancer Hospital di OSU di approfondire, utilizzando un supercomputer OSC per costruire malleabili, simulazioni tridimensionali di colore del complesso proteico.

"La vicinanza di due organizzazioni di ricerca in essere - il James Cancer Hospital e OSC - fornire un potente allettamento per i migliori ricercatori medici, come il dottor Li, per condurre i loro programmi di ricerca computazionale vitali presso la Ohio State University," ha detto Ashok Krishnamurthy, interim co-executive director di OSC.

"Abbiamo proposto con intelligenza computazionale per riprogettare una nuova serie di composti che conservano non solo le proprietà originali, ma anche sarebbe più potente ed efficiente", ha detto Li. "Il nostro studio di fattibilità iniziale indicò composti con un alto potenziale da sviluppare in una, di droga per via orale disponibile non tossico."

Li accede 64 nodi di Glenn IBM 1350 Opteron di cluster di OSC per simulare IL-6 e le due proteine ​​di supporto aggiuntivi necessari per trasmettere il segnale: il recettore IL-6R e il recettore segnale di trasduzione comuni gp130. Due set completi delle tre proteine ​​si combinano per formare una macchina molecolare a sei facce, o "esamero", che trasmette i segnali che, nel tempo, causare l'infiammazione cellulare e, potenzialmente, il cancro.

Li impiegato il AMBER (Assisted costruzione di modello con Energy Refinement) e pacchetti software di simulazione modellistica molecolare AutoDock per aiutare a definire le interazioni tra queste proteine ​​e la forza del loro legame a cinque "punti caldi" che si trovano in ciascuna metà del/IL IL-6 -6R/gp130 esamero.

Collegando piccole molecole, come MDL-A, in nessuna di tali punti caldi, Li potrebbe bloccare l'esamero formazione. Così, esaminò la forza di legame di MDL-A a ciascuno dei punti caldi esameriche, identificando posizione più promettente, che si è rivelato essere tra IL-6 e il primo segmento o dominio modulare (D1), la gp130.

Per progettare un derivato di MDL-A che attraccare con D1 a quel punto caldo specifico, Li utilizzato il programma di screening CombiGlide per la ricerca in più di 6.000 frammenti di droga. Finora, ha identificato due possibili soluzioni combinando la metà "top" della MDL-Una molecola con la metà "inferiore" di una molecola benzile o una molecola pirazolo. Questi candidati conservano importanti caratteristiche vincolanti del MDL-A, ma produce molecole con le associazioni molecolari forti che anche sono più facili da sintetizzare rispetto all'originale MDL-A.

"Mentre noi non promettono di avere un farmaco pienamente sviluppato nei due anni del progetto, stiamo facendo ottimi progressi", ha detto Li. "La ricerca attuale ci offre un eccitante nuovo paradigma terapeutico:. Il targeting microambiente tumorale e inibendo il rinnovamento delle cellule staminali tumorali, portando ad un modo davvero efficace per superare la resistenza ai farmaci del tumore al seno, inibendo metastasi tumorali e fermare recidiva"

Mentre non è ancora abbastanza efficace per essere considerato un farmaco vitale, prove di laboratorio su campioni di tessuto hanno verificato la maggiore potenza dei derivati ​​rispetto all'originale MDL-A. I membri del team si stanno preparando per più sofisticati test in un processo di valutazione lungo e attentamente monitorato.

Il progetto di Li è finanziato da una sovvenzione da parte del Dipartimento della Difesa (CDMRP numero concessione BC095473) e sostenuto dalla concessione di un Discovery Account OSC. Le più grandi aree di finanziamento di Congresso Directed programmi di ricerca medica (CDMRP) sono il cancro al seno, il cancro alla prostata e il cancro ovarico. Un altro contributo Difesa CDMRP coinvolge Li sostiene un concomitante un'indagine OSU del ruolo simile che IL-6 giochi a causare il cancro alla prostata. Questi progetti sono stati condotti in collaborazione con Chimica Farmaceutica collega di Li, il dottor James Fuchs, e Drs. Tushar Patel, Greg Lesinski e Don Benson al College di OSU di Medicina e James Cancer Hospital, e il dottor Jiayuh Lin in ospedale dei bambini Nationwide a Columbus.

"Oltre a guidare gruppo di utenti del centro di quest'anno, il numero e la profondità dei progetti di chimica computazionale del Dr. Li lo hanno classificato uno dei nostri clienti di ricerca più prolifici", ha osservato Krishnamurthy.

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