Bloccare l'autofagia in tumori multipli: Trials promettenti

Marzo 16, 2016 Admin Salute 0 29
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Nel più grande gruppo di risultati fino ad oggi, i ricercatori di Abramson Cancer Center della Penn Medicina e altre istituzioni hanno dimostrato in studi clinici che l'idrossiclorochina droga malaria (HCQ) bloccato autofagia in una serie di tumori aggressivi - glioblastoma, il melanoma, linfomi e mieloma, tumori renali e colon - e in alcuni casi hanno contribuito a stabilizzare la malattia. L'autofagia - un processo essenziale cellule tumorali hanno bisogno per alimentare la loro crescita - è un piantagrane chiave stimolando la crescita del tumore. Bloccare questa via, molti studi preclinici suggeriscono, e gli agenti anti-cancro come la chemioterapia e la radioterapia sarà in grado di fare il loro lavoro migliore.

I risultati di sei studi - cinque negli esseri umani (con oltre 200 pazienti) e uno nei cani - sono tutti riportati nel numero di maggio in linea di autofagia, e saranno presentati al Keystone Symposia on autofagia in Austin, in Texas, il Lunedi, 26 maggio, per autore Ravi K. Amaravadi, MD, assistente professore di medicina nella divisione di Ematologia/Oncologia presso la Scuola Perelman di Medicina e co-leader del Therapeutics Cancer Program presso Abramson Cancer Center della Penn Medicine, che è stato il ricercatore principale su quattro delle sei prove, che comprendeva un team multidisciplinare di ricercatori della Penn Medicine e altre istituzioni che trattano una vasta gamma di tumori.

"Ci sono attualmente più di 40 studi clinici che coinvolgono HCQ come inibitore autofagia potenziale mondiale, ed i risultati delle nostre prove sono tra i primi a pubblicare", ha detto Amaravadi. "Questi studi forniscono prove promettente autofagia blocco può essere raggiunto, e che la combinazione di inibitori autofagia con altre terapie per il cancro nei pazienti molto malati può essere realizzato in modo sicuro nella maggior parte dei casi. Abbiamo voluto presentare i dati di tutti questi studi in una sola volta, in quanto quando presentati affiancati, una comprensione più completa e sinergica del potenziale di bloccare questo percorso emerge. " La fase I e di fase I/II trial finalizzati a misurare la sicurezza di aggiungere HCQ a uno chemioterapia, radioterapia o terapie mirate, la sua efficacia nell'inibire l'autofagia, e il potenziale beneficio clinico di terapie combinate HCQ.




Nel melanoma, i ricercatori hanno osservato una stabilizzazione della malattia prolungata nel 20 per cento dei pazienti trattati con temozolomide. Mentre in un altro studio, i ricercatori hanno osservato una stabilizzazione della malattia nel 75 per cento dei pazienti con melanoma metastatico su temsirolimus. Nello studio clinico cane, tutti i 30 cani con linfoma non-Hodgkin trattati con HCQ e la doxorubicina chemioterapia standard ha avuto beneficio clinico, e nove avuto una remissione completa.

L'autofagia è un relativamente nuovo obiettivo nel cancro, malattie infettive e malattie neurodegenerative, e mentre progressi nella comprensione fondamentale di autofagia stanno aumentando ad una velocità pazzesca, traduzione di questi progressi in studi clinici e beneficio clinico è stato in ritardo. Più di recente, HCQ ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di pazienti affetti da cancro del pancreas negli studi clinici in corso; tuttavia, la sua tollerabilità e l'efficacia per fermare l'autofagia in esseri umani con altri tipi di tumore non è stato mostrato prima. Quanto segue è una breve sintesi di ciascuno dei sei studi clinici, che può essere trovato qui.

Trial # 1: di fase I/II trial di HCQ in combinazione con radioterapia e temozolomide concomitante e adiuvante nei pazienti con nuova diagnosi di glioblastoma multiforme

Questi dati di uno studio nazionale con 92 pazienti con glioblastoma stabilito che l'inibizione autofagia è realizzabile con HCQ; tuttavia, la tossicità impedito escalation di dosi più elevate. Pertanto, una prova definitiva del ruolo di inibizione autofagia in adiuvante per pazienti glioma attende lo sviluppo di composti minore tossicità per l'inibizione ottimale. Non è stata osservata significativo miglioramento nella sopravvivenza globale.

Trial # 2: studio di Fase I di HCQ con temozolomide dose intenso in pazienti con tumori solidi avanzati e il melanoma

Uno studio con 40 pazienti (73 per cento con melanoma metastatico) ha dimostrato che HCQ alte dosi e la temozolomide farmaco chemioterapico orale è sicuro e tollerabile, ed è associata con l'inibizione autofagia. Malattia stabile prolungato e risposte osservata in circa il 20 percento dei pazienti suggerisce attività antitumorale.

Trial # 3: combinato autofagia e proteasoma inibizione: una fase 1 di prova di HCQ e bortezomib in pazienti con recidiva mieloma/refrattario

Uno studio di fase I con 25 pazienti che conciliano bortezomib e HCQ per mieloma recidivato o refrattario realizzato inibizione autofagia ed è stato tollerato. Dei 22 pazienti valutabili per la risposta, 3 (14 per cento) ha avuto ottime risposte parziali, 3 (14 per cento) ha avuto risposte minori, e il 10 (45 per cento) ha avuto un periodo di malattia stabile.

Trial # 4: MTOR combinato e l'inibizione autofagia: studio di Fase I di HCQ e temsirolimus in pazienti con tumori solidi avanzati e il melanoma

Questo studio di 27 pazienti indica che temsirolimus, un inibitore di mTOR, e HCQ è sicuro e tollerabile, blocchi autofagia, e ha avuto una significativa attività antitumorale; ricercatori hanno osservato una stabilizzazione della malattia nel 75 per cento dei pazienti con melanoma metastatico.

Trial # 5: autofagia combinato e l'inibizione HDAC: Una fase I di sicurezza, la tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica e l'analisi di HCQ in combinazione con il HDAC inibitore vorinostat in pazienti con tumori solidi avanzati.

Una fase I di sperimentazione clinica condotta da investigatori presso l'Università del Texas a San Antonio, ha dimostrato che la combinazione di HCQ e vorinostat farmaco chemioterapico in 27 pazienti con tumori solidi avanzati, tra cui il carcinoma a cellule renali e cancro del colon, era clinicamente sicuro e inibito autofagia. Cosa c'è di più, un paziente che non era riuscito più trattamenti precedenti per il carcinoma renale era una risposta parziale confermata durevole e due pazienti con tumore del colon-retto ha avuto una stabilizzazione della malattia prolungata.

Trial # 6: di fase I di sperimentazione clinica e valutazione farmacodinamica di combinazione HCQ e trattamento doxorubicina in cani trattati per verificarsi spontaneamente linfoma

Uno studio di fase I condotto da ricercatori presso l'Università Scuola Veterinaria Colorado State in 30 cani con linfoma non-Hodgkin con HCQ e la doxorubicina chemioterapia standard (DOX) ha mostrato un 100 per cento tasso di beneficio clinico. Nove dei cani avevano remissione completa. Questi risultati sono incoraggianti, dato che ha registrato tassi di risposta con DOX solo per il linfoma trattamento naive nei cani vanno 60-85 per cento. I campioni di tessuto forniti dai cani hanno fornito informazioni preziose sulla HCQ farmacologia e hanno dimostrato che le sperimentazioni cliniche nei cani possono non solo beneficiare gli animali domestici, ma possono avanzare la conoscenza scientifica.

"I risultati promettenti di sicurezza di questi primi studi posto le basi per ulteriori studi HCQ in diversi tipi di cancro, e la sperimentazione di nuovi inibitori autofagia che vengono sviluppati da aziende farmaceutiche", ha detto Amaravadi. "Tuttavia, più lavoro deve essere fatto prima che possiamo dichiarare HCQ come farmaco efficace ed economicamente efficace per contribuire a migliorare l'efficacia di alcuni farmaci anti-cancro per il trattamento di molti tumori.

"Se siamo in grado di trovare il tipo di malati di cancro per i quali questo approccio funziona meglio, si potrebbe avere un enorme impatto per la cura del cancro globale. Nel frattempo, i malati di cancro devono essere trattati solo con nuove combinazioni HCQ nella cornice di una sperimentazione clinica. "

L'indice per la rivista è disponibile all'indirizzo: https://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/toc/volume/10/issue/8/

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