Blocchi Discovery effetti collaterali tossici di farmaco antitumorale

Maggio 3, 2016 Admin Salute 0 0
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La scoperta pre-clinico, pubblicato nel 5 novembre 2010, numero della rivista Science, si riferisce al farmaco CPT-11, o irinotecan, un agente chemioterapico usato contro il cancro del colon e altri tumori solidi. Si ritiene che il primo successo di targeting di un enzima nei batteri simbiotici presenti nel sistema digestivo.

Mentre si è dimostrato un valido strumento per attaccare i tumori, CPT-11 può anche causare diarrea grave, che limita la dose che i pazienti possono tollerare, riduzione del potenziale efficacia del farmaco.




Ora, un team di ricercatori guidato da Matthew R. Redinbo, Ph.D., presso la University of North Carolina a Chapel Hill, ha scoperto che è possibile identificare e bloccare l'enzima beta glucuronidasi, che è stato pensato per svolgere un importante ruolo negli effetti collaterali gastrici.

In primo luogo, gli scienziati hanno dovuto superare un grande ostacolo: gli enzimi colpevole si trovano in microbi nell'intestino che svolgono un ruolo importante nella salute umana, in modo da eliminare la tossicità del farmaco antitumorale senza cose peggiori per i pazienti è stata una vera sfida, Redinbo detto.

"Abbiamo bisogno di mantenere i nostri batteri intestinali - ci aiutano a digerire il cibo, facciamo vitamine critiche e a proteggere dalle infezioni", ha detto Redinbo, professore e presidente del dipartimento di chimica della UNC Collegio delle Arti e delle Scienze e membro del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. "Questo approccio mirato arresta l'una proteina batterica pensato di provocare effetti collaterali devastanti del farmaco, ma senza danneggiare i microbi benefici o l'intestino."

Il problema con CPT-11 inizia in parte attraverso il processo del corpo di espellere la droga, presumibilmente dopo che ha già ucciso le cellule tumorali e stato reso inerte. Quando raggiunge l'intestino, enzimi glucuronidasi beta nei batteri intestinali snip uno zucchero fuori della droga cancro inattivato, essenzialmente riattivazione. Il farmaco rivivere poi provoca danni ai tessuti, che innesca la diarrea visto come un effetto collaterale nella maggior parte dei pazienti che lo ricevono, con fino al 30 per cento soffre una grave diarrea.

"In un certo senso, siamo guariti golosi dei batteri senza danneggiare i microbi o intestino e, nel processo, l'effetto collaterale tossico fu alleviata", ha detto Redinbo.

Invece di cambiare la composizione del farmaco stesso, Redinbo ha deciso di prendere una nuova virata. Lavorare con i ricercatori della North Carolina Central University a Durham e Albert Einstein College of Medicine di New York, la squadra UNC cercato composti chimici che potrebbero attaccarsi al e bloccare l'azione degli enzimi beta glucuronidasi. Da un database di oltre 10.000 composti, hanno ristretto il campo a quattro principali candidati, poi analizzati in laboratorio su diversi tipi di cellule batteriche.

Il risultato: tutti i quattro composti lavorato - gli enzimi rimasti in sospeso e le cellule erano illesi. Gli scienziati hanno anche testato uno degli inibitori nei topi. Ancora una volta, si è rivelato di successo - animali trattati con CPT-11, che ha ricevuto anche il composto era significativamente meno diarrea rispetto a quelli che solo ha ricevuto il farmaco contro il cancro.

"Con un ulteriore sviluppo, questo approccio potrebbe migliorare l'efficacia dei farmaci antitumorali e tolleranza", ha detto Redinbo. "In generale, però, questo dimostra anche che le proteine ​​batteriche specifiche possono essere selettivamente mirati senza uccidere questi simbionti microbici di promozione della salute."

Studio co-autore, Sridhar Mani, MD, professore di medicina e genetica a Einstein, ha detto che la diarrea grave causata da CPT-11 può fortemente limitare il dosaggio che i malati di cancro possono ricevere. "I nostri test hanno dimostrato definitivamente che l'inibitore identificato dai nostri colleghi UNC impedito diarrea nei topi che sono stati anche ricevendo CPT-11. Siamo fiduciosi che i test clinici mostrano che la somministrazione di questo inibitore quando i pazienti iniziano a prendere CPT-11 permette di migliorare la effetto anti-tumorale del farmaco in pazienti con cancro. "

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, la foglia d'oro della Fondazione e lo Stato del North Carolina.

Altri co-autori dello studio erano studenti laureati Bret D. Wallace e Jillian Orans, e borsista postdottorato Kimberly T. Lane, Ph.D., tutti del dipartimento di chimica UNC; Ja Seol Koo, MD, e Christian Jobin, Ph.D., del dipartimento di medicina presso la Scuola di Medicina UNC; Hongwei Wang, Ph.D. e Madhukumar Venkatesh, Ph.D., dai dipartimenti di medicina, oncologia e genetica presso l'Albert Einstein College of Medicine; e John E. Scott, Ph.D., e Li-An Yeh, Ph.D., con il programma Biomanufacturing Research Institute e la tecnologia Enterprise a NC Central University.

Big malattia, piccolo mondo

Redinbo, autore principale dello studio, è stata motivata per affrontare il problema di frenare gli effetti collaterali del CPT-11 dopo aver visto debilitante impatto del trattamento su un collega, Lisa Benkowski, che ha contratto il cancro del colon e successivamente morto nel 2003.

Per molto tempo, non condivideva questo con i membri del suo gruppo di ricerca perché non voleva rischiare di mettere pressioni indebite su di loro. Ma, come il loro lavoro progredito e sembrava dare i suoi frutti, ha detto loro - e scoperto che il dottorando effettuare gli studi centrali, Bret Wallace (primo autore della carta), aveva esattamente la stessa esperienza: un amico di famiglia, Stacey Micoli , è stato diagnosticato un cancro nel 2006, trattati con lo stesso farmaco, subito allo stesso modo ed è morto l'anno scorso.

Entrambe le donne sono citati nella sezione riconoscimenti dello studio.

"E 'straordinario per me che entrambi abbiamo avuto motivi personali per trovare un modo per migliorare CPT-11 tolleranza" Redinbo detto. "Abbiamo parlato solo di bene nel progetto, quando ho condiviso la mia storia di Lisa, e Bret seguito con la sua su Stacey."

"Questo documento è una testimonianza del fatto che, come gli scienziati, le nostre esperienze possono avere un effetto profondo sul nostro lavoro, e che tali esperienze possono tradurre dalla vita, attraverso il laboratorio e - si spera, in casi come questo - in paziente cliniche ".

Immagine: http://uncnews.unc.edu/images/stories/news/science/2010/redinbo%20-%20beta-gluc%20copy.jpg

Didascalia: tossicità del farmaco antitumorale CPT-11 è alleviata inibendo un enzima specifico (nella foto qui in viola e blu) nei batteri simbiotici gastrointestinali umane. I ricercatori hanno identificato composti (gialli) che di destinazione e si legano all'enzima, bloccando la reazione che porta a debilitanti effetti collaterali del farmaco. Credit: Bret D. Wallace e Matthew R. Redinbo, UNC-Chapel Hill.

Nota media: Redinbo può essere raggiunto al (919) 843-8910 o [email protected], ma avrà disponibilità limitata novembre 05-08. Wallace può essere raggiunto a [email protected].

UNC Notizie Contatto: Patric Lane, (919) 962-8596, [email protected] UNC Lineberger contatto: Dianne Shaw, (919) 966-5905, [email protected] Albert Einstein contatto: Kimberly Newman, (718) 430-3101 , [email protected]

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