Blocco proteina chiave potrebbe frenare il declino legato all'età del sistema immunitario, secondo uno studio

Aprile 17, 2016 Admin Salute 0 4
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I più anziani si ottiene, il più debole il nostro sistema immunitario tende a diventare, lasciandoci vulnerabili alle malattie infettive e il cancro ed erodendo la nostra capacità di beneficiare di vaccinazione. Ora Stanford University School of Medicine scienziati hanno scoperto che bloccando l'azione di una singola proteina i cui livelli nelle nostre cellule immunitarie strisciare costantemente verso l'alto con l'età in grado di ripristinare la risposta quelle cellule di un vaccino.

Questa scoperta possiede importanti implicazioni terapeutiche a lungo termine, ha detto Jorg Goronzy, MD, PhD, professore di reumatologia e immunologia e il senior autore di uno studio pubblicato on line 30 settembre in Nature Medicine. Potrebbe essere possibile un giorno, ha detto, di effetti sui nostri sistemi immunitari all'invecchiamento farmacologicamente contatore.

Nello studio, la squadra Stanford dita una proteina chiamata DUSP6 che interferisce con la capacità di un importante classe di cellule immunitarie di rispondere alla presenza di una sostanza estranea, come quelle che appaiono sulla superficie di un patogeno o in un vaccino disegnato di soffocare tale invasione.




I ricercatori hanno anche identificato un composto potenziale piombo che, inibendo l'azione di DUSP6, ripristina la reattività quelle cellule ad uno stato più giovane.

Risposta immunitaria di una persona diminuisce lentamente ma inesorabilmente a partire da circa 40 anni, ha detto Goronzy. "Mentre il 90 per cento dei giovani adulti risponde alla maggior parte dei vaccini, dopo i 60 anni, che il tasso di risposta è giù a circa il 40-45 per cento. Con alcuni vaccini, è a partire da 20 per cento." Fallimento del vaccino tra gli anziani pone un grave problema di salute: Circa il 90 per cento delle morti di influenza sono tra le persone oltre i 65 anni.

Un vaccino è, in sostanza, una "foto segnaletica" di una o più delle caratteristiche più importanti di un agente patogeno, simile a una foto di una verruca gigante sul naso di un sospetto. Questa istantanea chimico - o antigeni, in gergo scientifico - è inchiodato in "frames" personalizzati e visualizzati sulla superficie della scrivania "poliziotto" cellule specializzate nella segnalazione cellule T, il "beat poliziotti" del sistema immunitario.

Un importante tipo di battuta poliziotto, il cosiddetto cellule T-helper, stimola altre cellule immunitarie chiamate cellule B che svolgono un ruolo chiave nella nostra risposta a vaccini infezioni prevenzione. Su esposizione ad un antigene di un vaccino o il patogeno stesso, insieme con le interazioni appropriate con le cellule T-helper, cellule B proliferano, maturo e ottenere al sodo: la produzione di anticorpi e secernenti. Queste molecole sono progettati per intrappolare e immobilizzare il patogeno, segnalazione per detenzione e, molto probabilmente, una condanna a morte comminata da ancora altre cellule immunitarie molto difficili.

Per gli operatori dei poveri, ci sono alcuni modi per aumentare la potenza di un vaccino. Uno è quello di aumentare semplicemente la dose. Un secondo è l'uso di coadiuvanti: prodotti chimici, o combinazioni di loro che, come una tazza di caffè forte, svegliare i poliziotti scrivania il cui compito è quello di visualizzare la descrizione della caratteristica distintiva del patogeno (l'antigene) per i poliziotti battere. Un ampio studio multicentrico pubblicato di recente, uno dei cui co-autori era Cornelia Dekker, MD, professore di pediatria (malattie infettive) a Stanford, ha dimostrato che l'aggiunta di un adiuvante sperimentale per il vaccino contro l'influenza stagionale standard ha migliorato sostanzialmente la risposta anziani 'al vaccino .

Ma solo svegliarsi la polizia scrivania non è tagliato se i poliziotti sono troppo pigro battito. Cellule T-helper maggiore di persone soffrono di una diminuita capacità di attivare, proliferare e secernere sostanze chimiche di segnalazione cruciali in risposta a infezioni o vaccini. Ciò limita anche la capacità di un vaccino contenente l'adiuvante per ottenere il lavoro fatto.

"Alcuni difetto o difetti associate all'età aumentare la soglia di reattività all'antigene presentato, quindi una dose di vaccino che innesca l'attivazione delle cellule T in una persona più giovane non lo fa in una persona anziana. Adiuvanti non possono compensare questi difetti," Goronzy detto.

Così lui e il suo team ha cercato di individuare i difetti che causano questo lentezza legata all'età in cellule T-helper, e per vedere come contrastarle.

Circolanti cellule T-helper si dividono in due grandi categorie. Cellule T-helper "Naпve" hanno mai incontrato un antigene prima (come nel caso, per esempio, un agente patogeno rare o emergenti o un nuovo vaccino), ma sono in grado di wheeling in azione una volta che fanno. Ci vuole una settimana o due per raggiungere la piena tilt.

"Memoria" delle cellule T-helper hanno già stati esposti a un antigene. Queste cellule sono di lunga durata e strettamente fisso su quel particolare antigene. Essi possono rapidamente passare ad uno stato attivato lo stesso antigene dovrebbe mai attraversare nuovo il loro percorso. Ecco perché una precedente esposizione - attraverso l'infezione o un vaccino - ci rende più resistente.

In una Proceedings della National Academy of Sciences studio pubblicato all'inizio di quest'anno, il team di Goronzy ha dimostrato che la regolamentazione difettoso in memoria delle cellule T-helper, a causa di invecchiamento legati aumento dei livelli di una proteina chiamata DUSP4, inibisce l'attivazione di queste cellule, con la loro conseguente mancato di innescare un buon B-cell risposta (-anticorpi che producono).

Questa volta, i ricercatori hanno scoperto un effetto simile con una proteina correlata, DUSP6, su naпve cellule T-helper. In provette, hanno confrontato le cellule del sangue prelevate da persone di età 20-35 contro 70-85 in risposta alla stimolazione. Nelle cellule T-helper naпve (ma non in celle di memoria), vi erano differenze età-associate in una specifica catena di eventi biochimici coinvolti nelle cellule 'attivazione, la proliferazione e la differenziazione. Test di laboratorio hanno dimostrato che il colpevole dietro inettitudine delle cellule nelle persone anziane è stata DUSP6, un enzima che agisce l'hacking gruppi fosfato off di altri enzimi, componendo così la loro attività. Tali enzimi "a valle" sono cruciali per naпve attivazione delle cellule T-helper. Livelli DUSP6 erano molto più alti in naпve cellule T-helper degli anziani.

Ulteriori sperimentazioni hanno rivelato che aumento di DUSP6 nell'invecchiamento naпve cellule T-helper è stato causato da un associato all'età alleggerimento su un pedale del freno chiamato miR-181, uno tra centinaia di piccole molecole fatte di RNA (chiamati microRNA) che regolano la produzione di proteine. Tutte le molecole di microRNA lavorano da soli apponendo grandi molecole di proteine-RNA template, anche fatti di RNA, la gommatura cose e stallo la procedura. Ogni variante distinta di microRNA molecola può legarsi a diverse varietà di proteine ​​prescrizione molecola di RNA, così rapidamente reindirizzando comportamento generale di una cella.

Goronzy ei suoi colleghi hanno visto che miR-181 interferisce direttamente con la produzione di DUSP6 e ha rilevato che la quantità di miRNA-181 presente nelle cellule T naпve declina costantemente, toccare il fondo intorno 65-70 anni, causando livelli di DUSP6 in queste cellule a aumentare con l'età. Artificialmente aumentando i livelli di microRNA-181 in cellule naпve T umane causato livelli DUSP6 a scendere, in proporzione crescente disponibilità quelle cellule per attivare su esposizione ad una data dose di vaccino antinfluenzale. Al contrario, aumentando artificialmente i livelli di DUSP6 bloccato gli effetti benefici di accresciuta livelli miR-181.

Uno studio condotto da ricercatori dell'Università di Pittsburgh e pubblicato su Nature Chemical Biology nel 2009 aveva dimostrato in zebrafish che un particolare composto con un lunghissimo nome chimico (abbreviato in studio di Goronzy come "BCI") è apparso per bloccare l'azione di DUSP6 in alcune cellule del cuore, che porta a ipertrofia cardiaca. (In questo caso, la funzione di impedire la proliferazione-DUSP6 stato benefico.)

Così Goronzy ei suoi colleghi incubate cellule del sangue da 10 60- a 85-year-old individui con le molecole-attivazione stimolando in presenza di concentrazioni crescenti di BCI. Maggiore è la dose BCI, più evidenza di attivazione naпve cellule T-helper hanno visto.

"Siamo ancora lontani dall'applicazione nella clinica", ha ammonito Goronzy. "Abbiamo bisogno di mantenere tweaking il composto e testarlo in topi per essere assolutamente sicuri che sia abbastanza sicuro per provare in esseri umani. Ma il miglioramento risposte vaccino per superare i difetti immunitari legate all'età rappresenta un'opportunità unica di raggiungere un invecchiamento sano."

Primo autore dello studio, finanziato dal National Institutes of Health, è stata condivisa da Guangjin Li, PhD, Mingcan Yu, PhD, e Won-Won Lee, PhD, tutti gli studiosi post-dottorato nel laboratorio di Goronzy. Altri Stanford co-autori sono stati Eswar Krishnan, MD, assistente professore di medicina; e Cornelia Weyand, MD, PhD, professore di medicina.

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