Cambiare ambiente di cancro per fermare la sua diffusione

Giugno 20, 2016 Admin Salute 0 2
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Studiando i ruoli di due proteine, trombospondina-1 e prosaposina, giocare scoraggiante metastasi del cancro, un gruppo di ricerca trans-atlantica ha identificato un frammento di acido cinque amino di prosaposina che riduce notevolmente la diffusione metastatica in modelli murini di prostata, al seno e il cancro ai polmoni . I risultati suggeriscono che un farmaco basato prosaposina-potrebbe potenzialmente bloccare metastasi in una varietà di tumori.

Il team di studio, condotto da Randolph Watnick, PhD, presso l'ospedale di Boston bambini, Vivek Mittal, PhD, al Weill Cornell Medical College e Lars Akslen, MD, PhD, presso l'Università di Bergen, ha pubblicato i loro risultati nel numero di maggio della rivista Cancer Discovery.

La principale causa di mortalità per cancro non è il tumore primario stesso, ma piuttosto la sua diffusione - le metastasi - in altre sedi del corpo e la conseguente insufficienza d'organo. Precedenti studi di Watnick, membro del Programma di Biologia Vascolare Boston bambini, e altri hanno dimostrato che i tumori capaci di proteine ​​di rilascio metastasi che aiutano a preparare nuove case in organi distanti per la loro progenie metastatica.




Laboratorio di Watnick ha già dimostrato che i tumori che non possono metastatizzare rilascio prosaposina. Questa proteina attiva espressione di una seconda proteina chiamata trombospondina-1, fattore anti-angiogenico potente nei tessuti in cui le cellule tumorali metastatiche potrebbero potenzialmente attecchire. Thrombospondin-1 rende questi tessuti altrimenti permissive resistenti a metastasi.

"In passato, abbiamo faticato a determinare la fonte di trombospondina-1 di produzione", dice Watnick. "Sapevamo che era venuta dal microambiente tumorale, le cellule normali adiacenti ai siti di potenziale metastasi, ma non siamo riusciti a capire se le cellule fossero nativi del microambiente o erano stati reclutati dal midollo osseo."

Utilizzando modelli murini di mammella, della prostata e il cancro ai polmoni, Watnick ei suoi colleghi hanno confermato attraverso midollo osseo esperimenti di trapianto e gene knockout che i tumori sia metastatici e non metastatici inducono le cellule dal midollo osseo - in particolare, i monociti esprimono il marcatore di superficie Gr1 - migrare ai polmoni. Tuttavia, i tumori non metastatici poi innescano questi monociti a produrre trombospondina-1 rilasciando prosaposina.

"Altri hanno dimostrato che i tumori di reclutare monociti a future sedi metastatiche, che aiutano a creare un ambiente permissivo per le cellule tumorali a metastasi", osserva Watnick. "I nostri risultati suggeriscono che i tumori non metastatici fanno la stessa cosa, ma invece di creare un ambiente permissiva, i monociti creano un ambiente refrattario producendo trombospondina-1."

Watnick pensa che questo risultato crea una finestra di opportunità terapeutica. "Se siamo in grado di innescare monociti reclutati da tumori pro-metastatici per produrre trombospondina-1, come quelle assunte da tumori non metastatici, saremo in grado di dirottare il meccanismo con cui i tumori creare siti metastasi-permissiva di chiudere la porta a quei siti. "

Trombospondina-1 stesso, però, è troppo grande per servire come un farmaco, e studi utilizzando versioni ridotte della proteina non sono stati promettenti. Watnick ei suoi collaboratori invece si stanno concentrando su prosaposina. Per trovare la più piccola parte della prosaposina grado di attivare trombospondina-1, il team ha preso una regione di acido 80-amino di prosaposina e tagliuzzato giù poco a poco fino a quando non isolato un peptide di cinque aminoacidi che potrebbe innescare trombospondina-1 di produzione come fortemente come la proteina intera lunghezza.

Quando somministrato in modelli murini di cancro metastatico, questo peptide ridotto significativamente metastasi rispetto alle versioni codificati del peptide (con gli stessi amminoacidi ma in sequenza diversa), ma solo in topi con monociti capaci di produrre trombospondina-1.

Sorprendentemente, Watnick ei suoi collaboratori hanno anche scoperto che i pazienti affetti da cancro alla prostata cui tumori espresso livelli più elevati di prosaposina avuto significativamente maggiore sopravvivenza generale dei pazienti i cui tumori espresso bassi livelli di prosaposina. Così, con il lavoro supplementare, Watnick ritiene che il peptide prosaposina potrebbe essere la base per un metodo di tumore-e location-agnostico di curare o prevenire le metastasi in pazienti con tumori avanzati.

"La dimensione di questo peptide rende ideale per lo sviluppo di farmaci", dice Watnick. "E 'grande circa come gli inibitori della tirosin-chinasi, come Gleevec o Iressa, e potrebbe potenzialmente essere formulata in molteplici modi per diversi tipi di cancro. Potrei anche prevedere con un agente terapeutico come questo peptide come terapia adiuvante, per esempio come noi ora utilizzare la chemioterapia o terapia ormonale per il cancro al seno. "

Tecnologia Boston Children e l'innovazione per lo sviluppo di Office (TIDO) ha depositato domande di brevetto su questi peptidi, derivati ​​peptidici ed i loro usi. Una start-up è in preparazione.

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