Cancer Genome Atlas espone più segreti di tumore cerebrale letale

Marzo 20, 2016 Admin Salute 0 5
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When The Cancer Genome Atlas ha lanciato il suo approccio collaborativo massicciamente per organo-by-organo analisi genomica dei tumori, il cervello ha avuto sia il beneficio, e la sfida, di andare prima.

TCGA ganged sul glioblastoma multiforme (GBM), i tumori più comuni e letali del cervello, con più di 100 scienziati di 14 istituzioni di monitoraggio le anomalie genomiche che guidano GBM.

Cinque anni più tardi, più vecchio e più saggio, TCGA rivisitato glioblastoma, producendo un quadro più profonda più ampia di piloti - e potenziali bersagli terapeutici - della malattia pubblicata nel 10 ottobre questione della cella.




"Il primo documento del 2008 caratterizzato glioblastoma in importanti nuovi modi e illuminato il percorso per tutti gli studi di organo TCGA che hanno seguito", ha detto l'autore senior Lynda Chin, MD, professore e presidente di Medicina Genomica e direttore scientifico dell'Istituto for Applied Cancer Science presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center.

"Il nostro nuovo studio riflette importanti miglioramenti nella tecnologia applicata a molti campioni tumorali più per caratterizzare in modo più completo il panorama delle alterazioni genomiche in glioblastoma,", ha detto Chin, che è stato anche co-autore senior della prima carta mentre era sulla facoltà di Dana -Farber Cancer Institute di Boston.

"Le informazioni generate da questo, l'analisi dei dati basata imparziale presenta nuove opportunità per scoprire genomica basata biomarcatori, comprendere i meccanismi di malattia e di generare nuove ipotesi per sviluppare migliori, terapie mirate", ha detto Chin.

Circa 23.000 nuovi casi di GBM sono previsti negli Stati Uniti nel corso del 2013 e più di 14.000 persone si aspettavano di morire di malattia. La maggior parte dei pazienti muore entro 15 mesi dalla diagnosi.

Beh di ricchi, dati dettagliati saranno nutrire un trattamento migliore

Nuove informazioni sulle mutazioni genetiche, le eliminazioni e amplificazioni; espressione genica e regolazione epigenetica; cambiamenti strutturali dovuti ad alterazioni cromosomiche, effetti proteomica e le reti molecolari che guidano GBM per fare un profondo, vasto insieme di dati che saranno alla base della ricerca e progressi clinici per gli anni a venire.

"Il nostro contributo principale è questo enorme risorsa per la comunità di ricerca GBM, che è già pesantemente affidamento sul precedente studio TCGA," ha detto il co-autore Roeland Verhaak, Ph.D., assistente professore di Bioinformatica e Biologia Computazionale al MD Anderson. "Qualunque sia nuove terapie persone venire con per GBM, sono molto fiducioso che la loro scoperta e lo sviluppo saranno in qualche modo hanno beneficiato di questo insieme di dati ricca e dettagliata", ha detto.

Il documento descrive Cella analisi dei campioni di tumore e dei dati molecolari di 599 pazienti a 17 siti di studio. Informazioni cliniche dettagliate compreso il trattamento e la sopravvivenza era disponibile per quasi tutti i casi.

Nuove mutazioni targeting

Oltre a confermare geni significativamente mutati scoperti in precedenza, come ad esempio i soppressori tumorali TP53, PTEN e RB1 e l'oncogene PIK3CA, l'analisi ha identificato 61 nuovi geni mutati. Le mutazioni più frequenti sono verificati in 1,7-9 percento dei casi.

Due di questi, BRAF e FGFR, potrebbe avere più immediata rilevanza clinica, Verhaak notato. MD Anderson neuro-oncologi stanno controllando per vedere se i pazienti hanno queste mutazioni. I farmaci sono a disposizione per affrontare tali variazioni ora, Verhaak detto. Il punto di mutazione BRAF nel GBM è lo stesso che si trovano comunemente nel melanoma, che viene trattato con una nuova classe di farmaci.

Più colpi di scena per EGFR

I dati più grandi set e un algoritmo di analisi migliorata permesso maggiore raffinatezza di amplificazione genica e informazioni eliminazione. Ad esempio, sono stati trovati eventi amplificazione comuni a verificarsi più frequentemente di quanto precedentemente noto, tra cui l'amplificazione del fattore di crescita epidermico (EGFR) sul cromosoma 7.

EGFR è amplificato e sia mutato spesso in GBM; ancora sforzi terapeutici mirati EGFR finora hanno fallito. "Abbiamo trovato EGFR è più spesso alterata di quanto già pensato", ha detto Verhaak.

Nel complesso, il gene EGFR è stato mutato, riarrangiato, amplificato o comunque alterato nel 57 per cento dei tumori. L'aumento dei livelli di proteina EGFR nelle cellule GBM correlati con i molti meccanismi di EGFR alterazione, Verhaak detto.

Un trattamento a base di EGFR ha ancora un grande potenziale, ha osservato. Ma le strategie di EGFR indirizzare dovranno affrontare il rischio che diverse alterazioni di EGFR possono essere presenti nello stesso tumore e compromettere l'impatto dei farmaci mirati.

Ultime GBM in sottotipi molecolari

Verhaak e altri ricercatori negli ultimi anni hanno iniziato a classificare i tumori GBM per l'espressione genica. Quattro di questi sottogruppi - neurale, proneurale, mesenchimali e classici - sono stati ulteriormente caratterizzati da pattern di metilazione del DNA, di segnalazione di attività via e misure cliniche come la sopravvivenza e il trattamento di risposta. La metilazione del gene lo spegne.

Comprendere i sottogruppi potrebbe stabilire biomarcatori per guidare il trattamento e identificare nuovi bersagli terapeutici.

La squadra ha trovato, per esempio, che il vantaggio di sopravvivenza del sottotipo proneurale dipende da una specifica metilazione del DNA noto come G-CIMP e che la metilazione del DNA del gene MGMT può servire come biomarker di risposta al trattamento nel sottotipo classica.

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