Cancro-causando meccanismo dietro potente oncogene umano identificato

Maggio 13, 2016 Admin Salute 0 1
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I ricercatori hanno scoperto che la proteina, chiamata Myc, opera attraverso una piccola molecola regolatrice chiamata microRNA per sopprimere l'espressione dei geni ". Essa segna la prima volta che un sottoinsieme di Myc-controllati geni è stato identificato come attori critici in funzione provocano il cancro della proteina, e suggerisce nuovi bersagli terapeutici per i tumori Myc-dipendenti.

"Questo è un modo diverso di pensare il ruolo di microRNA e imballaggi cromatina nel cancro", ha detto Dean Felsher, MD, PhD, professore di oncologia e di patologia. "Siamo stati molto sorpresi di apprendere che la sovraespressione di un microRNA in grado di simulare l'effetto cancerogeno di Myc."




Felsher è l'autore senior dello studio, che sarà pubblicato 11 agosto in Cancer Cell. L'autore è docente Yulin Li, MD, PhD.

I geni identificati dai ricercatori producono proteine ​​che governano se una cellula auto-rinnova dividendo, entra in uno stato di riposo chiamato senescenza o si prende definitivamente fuori uso attraverso programmata suicidio cellulare. Controllo squisito di questi processi è necessario controllare o eliminare le cellule tumorali potenzialmente pericolose.

Il gene che codifica per la proteina Myc è un noto e potente oncogene - un termine usato per descrivere i geni che causano il cancro se mutato o anormalmente espresso. Esso regola l'espressione di circa 10.000 geni e microRNA in una cella. Gli scienziati sanno da tempo che l'inattivazione Myc, o bloccando la sua espressione, può indurre le cellule tumorali Myc-dipendenti a smettere di crescere o morire, così come causa regressione del tumore nei topi con tumori solidi Myc-dipendenti. Questo fenomeno di dipendenza è chiamato dipendenza oncogene.

I microRNA sono piccole molecole di RNA (solo circa 22 nucleotidi) che possono, come Myc, regolare l'espressione genica. Precedenti ricerche avevano dimostrato che Myc sovraespressione provoca un aumento dei livelli di una famiglia di microRNA chiamato miR-17-92.

"La gente ha conosciuto per diversi anni che Myc regola l'espressione dei microRNA", ha detto Felsher. "Ma non era chiaro come questo è stato legato alla funzione oncogenici di Myc."

Li ha scoperto che le cellule tumorali Myc-dipendenti - sia cresciuto in un piatto di laboratorio o come un tumore nei topi - in cui miR-17-92 espressione è stata bloccata in posizione "on" tenuto dividere anche quando Myc espressione è stata bloccata. Questo suggerisce che Myc funziona attraverso la famiglia microRNA per esercitare i suoi effetti cancerogeni.

Li poi cercò una sovrapposizione tra i geni colpiti da Myc sovraespressione e le persone colpite da miR-17-92. Di questi, il team ha scoperto circa 401 geni la cui espressione è stata sia aumentato o soppresso da entrambi Myc e miR-17-92. Hanno scelto di concentrarsi su geni che sono stati soppressi perché questi geni esposti su molti media siti più vincolanti per i microRNA. Hanno vagliato ulteriormente il loro pannello di 15 geni regolati da più di un miR-17-92 sito di legame.

Di questi, cinque spiccava. Quattro codificano proteine ​​note per regolare come il DNA è strettamente confezionato attorno a proteine ​​(la creazione di un complesso chiamato cromatina). Questo imballaggio è necessaria per consentire al DNA per adattarsi all'interno di una cella del nucleo, ma rende difficile per proteine ​​che regolano la trascrizione di geni di accesso. I quattro proteine ​​controllate da Myc e miR-17-92 influenzano la proliferazione cellulare e la senescenza regolando gene accessibilità all'interno della cromatina. Non avevano mai stati identificati come Myc o miR-17-92 obiettivi.

Il quinto codifica una proteina chiamata Bim che induce la morte cellulare programmata, o apoptosi. Questo percorso suicidio cellulare viene utilizzato dal corpo per eliminare le cellule danneggiate o non necessari. Espressione Bim era stato precedentemente segnalato per essere colpiti da miR-17-92.

In particolare, tutte le proteine ​​sono noti per influenzare sia la proliferazione cellulare, l'entrata in uno stato di riposo del ciclo cellulare o apoptosi, in parte da concedere o vietare l'accesso a geni in tratti ben confezionati di DNA nella cromatina.

"Myc è ancora un amplificatore generale della trascrizione genica e di espressione", ha detto Felsher, "ma il nostro studio dimostra che il mantenimento dello stato canceroso si basa su un meccanismo più focalizzata."

Infine, Li ei suoi colleghi hanno dimostrato che sopprimere l'espressione dei cinque geni bersaglio, imitando in modo efficace Myc sovraespressione, in parte mitiga l'effetto di Myc disattivazione. Fino al 30 per cento delle cellule tumorali Myc-dipendenti nella cultura continuato a crescere (a differenza di solo l'11 per cento delle cellule di controllo) in assenza di espressione Myc, e tumori nei topi sia riusciti a regredire o recidiva entro poche settimane.

"Una delle più grandi domande senza risposta in oncologia è come oncogeni causa del cancro, e se è possibile sostituire un oncogene con un altro prodotto del gene", ha detto Felsher. "Questi esperimenti cominciano a rivelare come Myc influenza le decisioni di auto-rinnovamento delle cellule. Essi possono anche aiutarci rivolgiamo quegli aspetti di Myc sovraespressione che contribuiscono al fenotipo del cancro."

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