Cancro: Potenza del Tamoxifen viene da Endoxifen

Maggio 19, 2016 Admin Salute 0 2
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Mayo Clinic ricercatori hanno scoperto che una sostanza chimica nota come endoxifen sembra essere il metabolita primario responsabile per l'efficacia del tamoxifene nel trattamento del cancro al seno, e che funziona contro il cancro in modo del tutto inaspettato.

Il loro studio, presentato presso il Cancer Therapy & Research Center-americana Association for Cancer Research (AACR CTRC-) 31 annuale San Antonio Breast Cancer Symposium, rileva che, a differenza di altri metaboliti tamoxifene, endoxifen degrada il recettore degli estrogeni, e inibisce è presente la crescita delle cellule del cancro al seno anche quando tamoxifene. Questi nuovi risultati sono ritenuti essere il laboratorio di analisi più precisa ancora su come il tamoxifene e dei suoi due metaboliti principali - endoxifen e 4HT (4-hydroxytamoxifen) -act contro il cancro al seno.

"Decine di migliaia di donne in questo paese sono prescritti tamoxifene sia per il trattamento o la prevenzione del cancro al seno, e mentre ha mostrato notevole successo, non funziona per un numero considerevole di pazienti", spiega investigatore principale dello studio, John Hawse, Ph.D. "Questi risultati aumentano la nostra comprensione di tamoxifene e, ci auguriamo, potrebbe aprire la strada per il miglioramento delle terapie."




Tamoxifene è stato progettato per trattare il cancro al seno positivo recettore per gli estrogeni (70-80 per cento di tutti i tumori al seno), perché questo alimenta recettore crescita del cancro. Ma tamoxifene è un "pro-droga", che significa che è relativamente inattivo fino a quando convertito in "metaboliti" attivi - il 4HT e prodotti chimici endoxifen che in realtà svolgono i lavori del farmaco.

I ricercatori della Mayo Clinic in precedenza scoperto che il tamoxifene è meno efficace nelle donne che hanno avuto un deficit dell'enzima CYP2D6, che è responsabile per la conversione a tamoxifene endoxifen. Il gene CYP2D6 è presente in forme diverse in persone diverse. Un team di ricercatori della Mayo Clinic, tra cui Matthew Goetz, MD, Matthew Ames, Ph.D., e James Ingle, MD, hanno dimostrato che le donne con alcune variazioni nel gene CYP2D6 - cosiddetti "metabolizzatori lenti" - hanno un significativo più alto rischio di recidiva quando prendono il tamoxifene.

Ma è stato chiaro quale dei metaboliti di tamoxifene è più importante per l'efficacia di tamoxifene. Precedenti ricerche suggerisce che entrambi i metaboliti erano simili.

Per trovare la risposta, il dottor Hawse, che lavora nel laboratorio di biologo molecolare Thomas Spelsberg, Ph.D., ha progettato un sistema in vitro modello per il trattamento di cellule tumorali con tamoxifene, 4HT e endoxifen in quantità che rispecchiava le dosi trovate nelle donne che sono stati prescritti terapia con tamoxifene.

I ricercatori sono stati sorpresi di trovare i recettori degli estrogeni che endoxifen realtà degradate in queste cellule tumorali, rallentando così la loro crescita.

"Abbiamo tutti pensato opere tamoxifene bloccando il recettore degli estrogeni in modo che non può legarsi a estrogeni, ma ora scopriamo che in realtà endoxifen degrada il recettore degli estrogeni," dice il Dott Hawse. "Questo va un lungo cammino verso spiegare perché tamoxifen possono essere così efficace nelle donne che può effettivamente convertire tamoxifene per endoxifen."

Dr. Hawse trovato che tamoxifene avevano poco effetto sulla crescita delle cellule tumorali. Hanno anche scoperto che quando hanno introdotto nelle cellule di una combinazione di estrogeni e tamoxifene, le cellule cresciute così come se fossero dati soli estrogeni.

Con endoxifen, i risultati sono stati diversi. A basse concentrazioni, tale da essere visto nel sangue di donne che erano povere metabolizers causa della loro variante del gene CYP2D6, c'era poco inibizione della crescita cellulare. Ma a concentrazioni più elevate, simile a quello che buoni metabolizzatori producono, la crescita del cancro drasticamente rallentata e il recettore degli estrogeni era degradato.

Aggiungendo le basse concentrazioni di 4HT trovati nel sangue umano le cellule del cancro ha avuto poco effetto, e la crescita delle cellule anche aumentato con l'aggiunta di estrogeni. "Questo non vuol dire che 4HT è inefficace, ma che il fegato fa così poco da tamoxifene che non può funzionare così come potrebbe se ci fosse più di esso," dice il Dott Hawse.

"Questa è stata la prova di cui avevamo bisogno", afferma Dr Spelsberg. "Ha dimostrato che il tamoxifene è attivata tramite l'enzima CYP2D6 in una molecola completamente diverso che ha un meccanismo completamente diverso di azione da tamoxifene e persino 4HT."

Sulla base di questi risultati, i ricercatori dicono un agente che imita endoxifen potrebbe essere migliore di droga più reattivo, di tamoxifene.

"Questi risultati aprono la porta ad esplorare l'uso di endoxifen come un farmaco che potrebbe essere in grado di sostituire il tamoxifene," dice il Dott Goetz. "Crediamo che sia il più potente metabolita, e noi non sarebbe limitato dall'incapacità del CYP2D6 di metabolizzare, o da limiti su quanto endoxifen fegato potrebbe fare. Ci vorranno anni prima di sapere se questo è il caso, ma noi sono entusiasta della possibilità. "

Lo studio è stato finanziato da un dono di Bruce e Martha Atwater, la Breast Cancer Research Foundation e Mayo Clinic.

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