Capannoni di ricerca in luce meccanismi di farmaco anti-cancro

Giugno 23, 2016 Admin Salute 0 4
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Il farmaco tetrathiomolybdate sequestrante rame (TM) è stato dimostrato in studi di essere efficace nel trattamento della malattia di Wilson, una malattia causata da un sovraccarico di rame, e alcuni tumori metastatici. Questo si sa molto. Molto poco, però, si sa come funziona il farmaco a livello molecolare.

Un nuovo studio condotto da ricercatori della Northwestern University ha ora fornito un prezioso indizio: la struttura tridimensionale di TM destinata a metallochaperones rame-caricato. La droga sequestra il chaperone e il suo rame legato, impedendo sia di svolgere le loro normali funzioni nella cellula. Per i pazienti con malattia di Wilson e di alcuni tipi di cancro la cui crescita iniziale è aiutato da angiogenesi di rame-dipendente, questo è molto promettente.

Questa conoscenza apre la porta allo sviluppo di nuove classi di agenti farmaceutici basati sulle vie di traffico metallo, così come l'ulteriore sviluppo di farmaci più efficaci basati TM. Lo studio sarà pubblicato su Science Express il 26 novembre.




"Metalli essenziali sono al centro di molti problemi emergenti in materia di salute, medicina e l'ambiente, e questo lavoro apre la porta a nuovi esperimenti biologici", ha detto Thomas V. O'Halloran, autore senior dello studio e la Charles E. e Emma H. Morrison Professore di Chimica nel Weinberg College of Arts and Sciences della Northwestern. Lui e genetista Valeria Culotta della Johns Hopkins University ha scoperto la prima funzione chaperone del rame nel 1997.

O'Halloran e il suo gruppo di ricerca ha studiato la proteina chaperone del rame ATX1, che fornisce un buon modello di metabolismo del rame nelle cellule animali. "Ci siamo chiesti che cosa il tetrathiomolybdate droga ha fatto per accompagnatori di rame - proteine ​​incaricate di traghettare in sicurezza di rame all'interno della cellula - e quello che abbiamo trovato era più incredibile", ha detto O'Halloran. "La droga porta tre accompagnatori rame in vicino, tessendo insieme attraverso un cluster di metallo zolfo intricato in un modo che chiude sostanzialmente il sistema trasportando rame."

La struttura a forma di nido del cluster metallo-zolfo scoperto dai ricercatori era completamente imprevista.

"Quando abbiamo mescolato TM insieme con le proteine ​​chaperone del rame in una provetta, il colore della soluzione cambia da arancione chiaro al viola scuro,", ha detto Hamsell M. Alvarez, primo autore della carta e un ex studente di dottorato nel laboratorio di O'Halloran, ora con Merck & Co., Inc. "Gli atomi di zolfo nel tetrathiomolybdate legati agli atomi di rame per formare un ammasso aperto che colmato le proteine ​​chaperone. In questo modo, tre proteine ​​di rame erano bloccate su una thiomolybdate."

Alfonso Mondragуn, professore di biochimica, biologia molecolare e biologia cellulare nel Weinberg College of Arts and Sciences, e studente laureato Yi Xue, entrambi co-autori del documento, risolto la struttura cristallina tridimensionale utilizzando proteine ​​cristallografia a raggi X. Questo è il primo esempio di una proteina cluster di rame metallico-solfuro-molibdeno.

Sulla base della struttura e ulteriori esperimenti, gli scienziati propongono che il farmaco inibisce il traffico del rame all'interno della cella per la sua capacità di sequestrare chaperone rame e loro carico in cluster, rendendo rame inattiva.

"Concludiamo che l'attività biologica di tetrathiomolybdate non deriva da una semplice azione sequestrante di rame, ma attraverso una perturbazione di importanti interazioni proteina-proteina importante nel metabolismo del rame umana", ha detto Alvarez.

Elementi inorganici, quali rame, zinco e ferro, sono essenziali per il corretto funzionamento di tutte le cellule in organismi viventi. Ma sono nutrienti alta manutenzione, e troppa possono essere tossici, come avviene nella malattia di Wilson, una malattia genetica che impedisce al corpo di sbarazzarsi di rame aggiuntivo e porta a fegato e problemi neurologici.

Il rame è anche un importante cofattore per l'angiogenesi tumorale, il processo di crescita di nuovi vasi sanguigni per alimentare il tumore. I ricercatori ritengono che questo sia il motivo per cui tetrathiomolybdate ha mostrato risultati promettenti come un farmaco anti-cancro.

La catena di scoperta che ha portato all'utilizzo di tetrathiomolybdate come agente terapeutico ha avuto inizio nel 1930, quando le mucche al pascolo in alcuni tipi di pascoli in Inghilterra hanno sviluppato problemi neurologici. Questo problema è stato poi collegato ad altri problemi neurologici con pecore al pascolo su alcuni terreni in Australia. Si è riscontrato che molibdato, un composto non tossico presente nell'erba di questi pascoli, se consumato in quantità eccessive di ruminanti, portato a carenze di rame e problemi neurologici negli animali.

Come disturbi sovraccarico di rame come la malattia di Wilson sono stati scoperti negli esseri umani, i medici utilizzati molibdeno chimica concentrandosi su tetrathiomolybdate a livelli più bassi di rame nel corpo. (Tetrathiomolybdate è una piccola molecola inorganico prima sintetizzato da JJ Berzelius nel 1826.)

Tetrathiomolybdate è l'agente farmaceutico attivo in un farmaco ben tollerato che ha dimostrato attività per il trattamento della malattia di Wilson e ora è in fase II studi clinici come un farmaco anti-cancro.

TM inoltre è stata esaminata in studi recenti in cui disregolazione rame è implicato nella patogenesi di malattie neurodegenerative come la sclerosi familiare laterale amiotrofica (SLA), malattia di Parkinson, la sclerosi multipla e il morbo di Alzheimer e ipertensione polmonare primaria e ipertrofia ventricolare sinistra associata con tipo diabete II. Agenti modulanti rame compreso TM hanno dimostrato di essere attivo in modelli animali di queste malattie fornendo una motivazione per avanzare tetrathiomolybdates in valutazione clinica in queste aree.

O'Halloran è anche direttore di Chimica della Vita di Northwestern Processi Institute e serve come direttore associato per la ricerca scientifica di base al Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. Mondragуn è membro e Alvarez era un Malkin Fellow della Lurie Cancer Center.

Oltre a O'Halloran, Alvarez, Mondragуn e Xue, altri autori della carta sono Chandler D. Robinson, Mуnica A. Canalizo-Hernбndez e Rebecca G. Marvin dalla Northwestern, e Rebecca A. Kelly e James E. Penner-Hahn presso l'Università del Michigan.

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