'Cardiofunk' Mutazione: Causa probabile di difetti cardiaci congeniti

Maggio 15, 2016 Admin Salute 0 17
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Il cuore umano confonde logica iniziando a battere prima che sia completamente formato - una stranezza di sviluppo condiviso da tutti i cuori vertebrati. Una nuova ricerca ora rivela una stranezza correlato: La valvola necessaria per il cuore di pompare il sangue ha vinto 't formano normalmente a meno che il cuore è già costantemente battendo.

La scoperta sorprendente, in studi genetici di embrioni zebrafish trasparente, suggerisce che la causa di alcuni difetti delle valvole cardiache congenite umani può risiedere non nei geni per la formazione della valvola stessa, ma in geni utilizzati nel muscolo cardiaco che pompa il sangue. Circa 1.600 difetti delle valvole sono diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti e alcuni dei geni responsabili di questi difetti sono stati identificati.

Il gruppo di ricerca ha scoperto che una mutazione in un singolo gene coinvolto nella contrazione cardiaca interferito con lo sviluppo della valvola cardiaca. Mentre la mutazione potrebbe uccidere un embrione umano, la scoperta dimostra che la normale contrazione del cuore è necessaria per la formazione della valvola normale, quindi, anche di problemi temporanei nei primi anni del battito cardiaco potrebbe causare difetti delle valvole.




"Mi aspettavo che le prime fasi della formazione delle valvole cardiache sarebbero completamente cablato, piuttosto che regolata dal battito del cuore", ha detto Didier Stainier, PhD, professore di biochimica e biofisica presso UCSF e senior autore di un articolo sulla scoperta pubblicato online 11 maggio dalla Public Library of Science (PLoS) Biology.

"Ora sembra probabile che alcuni difetti delle valvole cardiache nei bambini neonati possono essere causati da una temporanea interruzione del normale contrazione del cuore presto nella vita dell'embrione, piuttosto che da difetti genetici in sé le valvole. Ciò potrebbe portare a un nuovo modo di guarda difetti cardiaci congeniti, "ha detto.

Se dimostrato vero negli esseri umani, la scoperta potrebbe consentire ai medici di curare o prevenire difetti cardiaci prima della nascita, concentrandosi sulla formazione cuore fetale invece di dover far fronte alle conseguenze di malformazioni cardiache nei bambini dopo la nascita, i ricercatori hanno detto.

L'effetto pieno della mutazione sulla formazione della valvola non potrebbe essere scoperto in un mouse o umano, perché l'embrione in via di sviluppo sarebbe morta rapidamente se la valvola non è riuscito a permettere al sangue dal cuore, morendo di fame crescente embrione di ossigeno. Ma l'embrione zebrafish è così piccolo che può sopravvivere senza la circolazione del sangue per diversi giorni - abbastanza a lungo per i ricercatori di determinare che la singola mutazione nel gene coinvolto nella contrazione cuore ha portato alla formazione di valvola cardiaca difettosa.

L'embrione zebrafish non solo è trasparente, ma si sviluppa al di fuori del corpo della madre, che fornisce una finestra aperta sullo sviluppo dei vertebrati. La squadra di Stainier potrebbe facilmente rilevare difetti delle valvole cardiache nei pesci in via di sviluppo ed esaminare come gli embrioni sviluppati. Gli scienziati che studiano zebrafish hanno identificato molti geni di sviluppo vertebrati, la maggior parte dei quali sono stati ormai identificati nell'uomo.

I ricercatori hanno utilizzato "genetica avanti" per identificare il gene chiave: Diverse decine di maschi zebrafish sono stati esposti a un mutageno chimico, e centinaia di migliaia di loro progenie sono stati sottoposti a screening per anomalie dello sviluppo. Questo permette ai ricercatori di identificare geni coinvolti nello sviluppo che non erano mai stati precedentemente considerati.

Il team ha identificato un mutante che chiamavano cardiofunk (CFK), manca la capacità di sviluppare una valvola necessaria per il sangue di uscire dal cuore. Normalmente, il sangue viene pompato dall'atrio al ventricolo; allora la valvola tra le chiude in modo che quando i contratti ventricolo, sangue scorre in avanti nel sistema circolatorio dell'embrione anziché all'indietro nell'atrio. Ma nei mutanti, sangue scorreva avanti e indietro tra l'atrio e il ventricolo, non lasciando cuore.

I ricercatori prevedono la mutazione responsabile del difetto della valvola sarebbe in un gene espresso nella valvola sviluppo. Ma mappatura genetica della mutazione cfk rivelato un cambiamento in un gene per una molecola actina precedentemente sconosciuto, relativa a actine presenti nelle cellule muscolari. Utilizzando tecniche per rilevare RNA, hanno mostrato il gene è espresso CFK nel muscolo cardiaco, e non nel tessuto che dà luogo alla valvola cardiaca.

Che cosa è nel cuore pulsante che attiva la formazione valvola normale?

"Penso che si rivelerà essere una combinazione di cellule precursori valvola di rilevamento del flusso sanguigno e segnali inviati dalle cellule muscolari di rilevamento - e forse altri fattori", ha detto Stainier. "Identificazione altri mutanti con difetti simili dovrebbe fornire la risposta."

Lo studio offre un nuovo approccio per la diagnosi precoce dei difetti cardiaci umani, ha detto. E 'la prima dimostrazione genetica che funzione è necessaria per la forma a maturare.

Autore principale della ricerca è stato il dottor Thomas Bartman, MD, un ex scienziato postdottorato nel laboratorio del Stainier e ora un assistente professore di neonatologia al centro medico dell'ospedale dei bambini di Cincinnati. Co-autori sono Emily Walsh, PhD e Jonathan Alexander, MD, PhD, entrambi ex studenti laureati in laboratorio Stainier; Peter A. Rubenstein, PhD, professore di biochimica presso la University of Iowa College of Medicine; e Kuo-Kuang Wen, PhD, un ricercatore; Melissa McKane, un assistente di ricerca di alto livello; e Jihui Ren, uno studente laureato, che lavorano in Iowa laboratorio di Rubenstein.

La ricerca è stata sostenuta dal NIH, la Fondazione Packard e l'Howard Hughes Medical Institute.

NOTA: Video di normale e mutante cuore embrionale si può accedere a: http://home.earthlink.net/~bartmanlab

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