Cellule leucemiche metabolizzare il grasso per evitare la morte cellulare

Maggio 24, 2016 Admin Salute 0 10
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Cellule di leucemia, come la maggior parte dei tumori, sono dipendenti da glucosio per produrre la loro energia, ma la nuova ricerca mostra per la prima volta che queste cellule si basano anche sul metabolismo degli acidi grassi di crescere e di eludere la morte cellulare.

Inibendo ossidazione degli acidi grassi rende le cellule leucemiche vulnerabili ai farmaci che costringerli a commettere suicidio, gli scienziati della University of Texas MD Anderson Cancer Center e l'Università del Texas Medical School a Houston rapporto nel numero di gennaio del Journal of Clinical Investigation.

"Questi risultati si traducono in un approccio potenzialmente trasformativo per controllare la leucemia e il metabolismo delle cellule del cancro dal punto di vista terapeutico mira ossidazione degli acidi grassi," ha detto il co-autore anziano Michael Andreeff, MD, Ph.D., professore del Dipartimento di trapianto di cellule staminali e Cellulare del MD Anderson Therapy.




"Metabolismo del cancro ha attirato l'interesse di ricerca rinnovata e all'avanguardia", ha detto Andreeff. "Qui abbiamo prima identificato un bersaglio metabolico e il nostro primo nei risultati vivo sono promettenti, ma c'è ancora molto lavoro che deve essere fatto."

Andreeff e co-autore anziano Heinrich Taegtmeyer, MD, D. Phil., Professore presso l'Università del Texas Medical School Divisione di Medicina Cardiovascolare, stanno collaborando per sviluppare farmaci in base ai loro risultati della ricerca.

"Appetito Le cellule leucemiche" per il grasso sembra essere formidabile ", ha detto Taegtmeyer. "Ancora più importante, l'ossidazione dei grassi sembra promuovere la sopravvivenza delle cellule della leucemia. Viceversa, chiudendo l'ossidazione dei grassi rende le cellule vulnerabili all'autodistruzione. Se questi primi risultati reggono, inibitori di ossidazione dei grassi possono diventare un nuovo modo di trattare pazienti affetti da leucemia."

Nelle cellule normali, il trattamento di acidi grassi nei mitocondri elettrogene della cella porta alla produzione di ATP, una molecola che serve come fonte principale di energia per la cellula. I ricercatori hanno dimostrato che l'ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri delle cellule leucemiche spinge il consumo di ossigeno cellulare e inibisce l'attività delle proteine ​​che sono vitali per l'apoptosi, la morte programmata delle cellule difettose che inizia nei mitocondri.

Per la generazione di energia, cellule leucemiche affidano glicolisi, l'elaborazione di una molecola di glucosio nel citoplasma cellulare che produce due molecole di ATP e due di piruvato. Piruvato, a sua volta, viene convertita in energia dal ciclo di Krebs, una serie di reazioni chimiche all'interno dei mitocondri.

In una serie di esperimenti di laboratorio, i ricercatori hanno dimostrato che etomoxir, un farmaco usato per trattare l'insufficienza cardiaca, inibisce la crescita di cellule leucemiche in coltura in modo dose-dipendente. Hanno anche scoperto che etomoxir sensibilizza cellule leucemiche a farmaci che causano apoptosi. L'acido grasso sintasi inibitore/lipasi orlistat anche sensibilizzato cellule leucemiche di morte cellulare programmata.

Etomoxir tratta insufficienza cardiaca commutando l'approvvigionamento energetico del cuore da acidi grassi a piruvato, che è più efficiente convertita in energia dai mitocondri.

Esperimenti modello di topo hanno dimostrato che la combinazione etomoxir con il farmaco che induce l'apoptosi ABT-737 o con citarabina, un farmaco di prima linea per la leucemia mieloide acuta, riduce il peso e aumenta la leucemia tempo mediano di sopravvivenza del 33 per cento e 67 per cento, rispettivamente, rispetto ai topi di controllo del gruppo.

Inoltre, etomoxir stato trovato per diminuire il numero di cellule progenitrici leucemia quiescenti in metà dei campioni di sangue prelevati da pazienti con leucemia mieloide acuta. Queste cellule quiescenti sono importanti, i ricercatori nota, perché sono in grado di avviare leucemia e sono altamente resistenti alla chemioterapia tradizionale.

"I nostri risultati suggeriscono che la funzione mitocondriale e la resistenza all'apoptosi nelle cellule leucemiche sono intimamente legati con l'ingresso di acidi grassi nei mitocondri,", ha detto il primo autore Ismael Samudio, MD, un collega in trapianto di cellule staminali e terapia cellulare. "Per molti anni è stato evidente che le cellule leucemiche sono dipendenti da glucosio per la generazione di energia cellulare (ATP). Ora i nostri risultati suggeriscono che le cellule leucemiche sono dipendenti da acidi grassi per la funzione del ciclo di Krebs e la prevenzione della morte cellulare . "

La ricerca è stata finanziata da un Young Investigator Award da leucemia Texas a Samudio, Paul and Mary Haas Sedia in Genetica tenuto da Andreeff e da sovvenzioni dal National Cancer Institute e il National Heart, Lung e Blood Institute.

Samudio è ora professore associato di biochimica presso la Universidad Javeriana di Bogotà, Colombia. Co-autori con Andreeff, Taegtmeyer e Samudio sono Michael Fiegl, MD, Borys Korchin, MD, Ph.D., e Seshargiri Duvvuri di Dipartimento di trapianto di cellule staminali e terapia cellulare del MD Anderson; Romain Harmancey, Ph.D. della University of Texas Medical School Divisione di Cardiologia; Hagop Kantarjian, MD, e Marina Konopleva, MD, Ph.D., del Dipartimento di leucemia del MD Anderson; e Kumar Kaluarachchi, Ph.D., e William Bornmann, Ph.D., del Dipartimento di Experimental Therapeutics di MD Anderson.

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