Cellule leucemiche sono dipendenti da geni sani


Questo gene, RUNX1, è fondamentale per lo sviluppo e la manutenzione del sistema circolatorio. Esso codifica per un fattore di trascrizione - una proteina che regola l'espressione di molti altri geni. Nel sistema di sangue, questo fattore di trascrizione dirige la differenziazione di alcune cellule staminali adulte presenti nel midollo osseo nelle varie cellule mature del sangue. Si richiede solo una singola mutazione nel gene RUNX1 in questo tipo di cellule staminali per inviarlo lungo il percorso per diventare una cellula staminale leucemica. Leucemia mieloide acuta (AML), per esempio, è caratterizzato da un tipo molto specifico di mutazione chiamato traslocazione. Un po 'di materiale genetico da cromosoma 8 si fa strada verso il gene sul cromosoma 21 RUNX1 e si inserisce nella sequenza genetica. Il risultato è un oncogene che codifica una proteina fusa - uno che assume alcune nuove funzioni e perde alcuni vecchi. Diverse altre forme di leucemia, tra cui la leucemia infantile più diffusa, ALL, cominciano con una traslocazione simile coinvolge RUNX1 e cromosoma 12.

"Il fuse oncoprotein, perché regola direttamente i geni, porta ad una serie di ulteriori modifiche genetiche nella cellula," dice il Prof. Yoram Groner Molecolare Dipartimento di Genetica dell'Istituto, che ha guidato la ricerca. Groner ha condotto una serie di importanti studi di RUNX1 e altri geni del cromosoma 21 in passato; questi hanno incluso decifrare il ruolo di RUNX1 nella sindrome di Down leucemia.




Il presente studio è stato condotto principalmente da borsista postdottorato Dr. Oren Ben-Ami nel laboratorio di Groner, insieme al gruppo del Dr. Amos Tanay di Informatica e Dipartimento di Matematica Applicata e il dottor Dena Leshkowitz del Centro Nazionale di Israele per Medicina Personalizzata. In preparazione per la loro ricerca, gli scienziati cercavano in varie banche dati biomolecolari per informazioni. Questo è quando hanno notato qualcosa di insolito: I dati clinici suggeriscono che la seconda copia del gene RUNX1 - sano, gene non mutato - nelle cellule leucemiche è stata sempre conservato e anche altamente funzionale. Certo, quasi tutti i geni nelle nostre cellule sono doppie - una copia da ogni genitore - e le mutazioni che portano al cancro è probabile che si verifichi in uno solo di questi geni. Ma da qualche parte lungo il sentiero che conduce al cancro soffiato piena, i geni sani comunemente tendono a tacere o invalidata e quelli mutati finiscono per prevalere.

Ciò ha suggerito al team di Groner una nozione abbastanza poco ortodosso: la versione sana del gene RUNX1 può anche svolgere un ruolo nello sviluppo della malattia. Ma come e in quale fase?

Per perseguire questa domanda, i ricercatori hanno cresciuto cellule leucemiche in un piatto di laboratorio e tacere sia i geni RUNX1 sani o quelli mutati. Abbastanza sicuro, quando il gene normale è stato messo a tacere, le cellule morte; mentre quelli con entrambi i mutati e geni sani agito come le cellule tumorali molto potenti, rifiutandosi di scadenza. Ulteriori indagini hanno rivelato che le cellule tumorali sono riuscite ad evitare un tipo di morte cellulare noto come apoptosi - un meccanismo di suicidio che mantiene generalmente le cellule che ospitano potenzialmente mutazioni cancerose di moltiplicarsi. In altre parole, è emerso che il sano, piuttosto che il gene mutato, sia responsabile di una delle caratteristiche più insidiosi di cellule tumorali - loro persistenza tenace.

Groner dice lo studio dimostra che le cellule leucemiche sono "dipendenti" al RUNX1 normale; cioè, sono fisiologicamente dipendono dall'attività del RUNX1 normale. "Come il processo di mutazione continua nel tempo, l'oncogene-traslocazione contenente diventa un 'virtuoso' a trasformare la cellula in una cellula tumorale. Quando le cose vanno troppo lontano nella direzione di tutti-out la distruzione, la cellula ha bisogno che 'equilibrio del terrore 'per allontanare la morte. "

Groner si aspetta che questi risultati apriranno le porte a nuove vie nella ricerca di una migliore diagnostica e trattamenti per queste forme di leucemia. Inoltre, i risultati suggeriscono che l'attività di geni sani accanto ai loro omologhi mutati può giocare un ruolo in un certo numero di altri processi tumorali. "E 'qualcosa che nessuno veramente cercato prima", dice Groner.

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