Chain Cancer in membrana cellulare visto con i supercomputer

Marzo 28, 2016 Admin Salute 0 2
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"L'aggregato è un grande sottostruttura che impone una sorta di curvatura sulla membrana - che è davvero la principale di osservazione", ha detto Alemayehu Gorfe, assistente professore di Biologia Integrativa e Farmacologia presso la Medical School UTHealth.

Gorfe ha condotto lo studio pubblicato sul Journal of Physical Chemistry Letters nel mese di aprile 2014. Hanno creato simulazioni di dinamica molecolare a grana grossa della proteina Ras utilizzando i supercomputer Lonestar e Stampede al Texas Advanced Computing Center, uno dei principali centri di calcolo universitari della nazione e parte di L'Università del Texas a Austin.




"Senza queste due macchine, il lavoro in questo documento e le altre recenti pubblicazioni non sarebbero stati possibili. TACC è stato fondamentale per questo progetto", ha detto Gorfe. L'Università del Texas Sistema Research Cyberinfrastructure (UTRC) ha facilitato le risorse di calcolo utilizzate dal suo gruppo di ricerca. Il National Institutes of Health (NIH) ha finanziato lo studio.

Più di un terzo di tutti i tumori umani sono associati a somatica, o post-concepimento, mutazioni nelle proteine ​​Ras, secondo il NIH. "Le mutazioni in una delle proteine ​​Ras, Kristen o K-Ras, sono responsabili del 90 per cento o più dei casi di cancro del pancreas", ha detto Gorfe. "E ti dice che si tratta di un obiettivo molto, molto importante farmaco antitumorale."

Il gene Ras, che codifica per le proteine ​​Ras, è stato scoperto nel 1960, e rappresenta il primo gene identificato con il potenziale di causare il cancro negli esseri umani. Ras prende il nome dal virus sarcoma, dove è stato identificato per la prima. Gli scienziati ritengono che le proteine ​​Ras mediare una catena di segnali cellulari che possono causare fuori riproduzione delle cellule di controllo e, in definitiva il cancro. Gli scienziati di oggi hanno poca comprensione di come o di che cosa accade quando le proteine ​​Ras formano piccoli gruppi di dimensioni nanometriche sulla membrana. I ricercatori sperano che una migliore comprensione di come le proteine ​​Ras raggruppano insieme e interagiscono con altre proteine ​​nelle cellule li porterà un passo avanti verso lo sviluppo di bersagli terapeutici per i tumori Ras-driven.

"Sono questi nanocluster, queste sottostrutture transitorie sulla membrana cellulare che montare e smontare rapidamente, che sono coinvolti nella trasmissione del segnale", ha detto Gorfe.

Simulazioni al computer di Gorfe mostrato proteine ​​Ras raggruppano o formare aggregati, sulla membrana cellulare. E questo lo ha portato a mettere in discussione quello che potrebbero fare.

"Would le proteine ​​solo sedersi passivamente e non pregiudicare la membrana a tutti? O avrebbero in qualche modo cambiare la sua forma? Questa è la domanda che abbiamo chiesto", ha detto Gorfe. "L'osservazione era chiaramente che essi hanno un effetto maggiore sulla membrana."

Quando il doppio strato normalmente piatta della membrana cellulare ottiene drasticamente curvo, scienziati chiamano rimodellamento membrana. Rimodellamento della membrana si verifica in genere durante la divisione cellulare, durante il movimento delle cellule in quanto scivola intorno, e durante la formazione di vescicole, quando un piccolo gemme pezzo fuori come quello che si potrebbe vedere in una lampada di lava.

Su una scala più piccola, le pieghe di membrana e fibbie vicino grappoli di proteine ​​Ras. Gorfe ha detto che la comprensione delle dinamiche delle proteine ​​Ras è fondamentale per il suo studio come bersaglio potenziale farmaco per il cancro.

"Uno dei maggiori contributi, a mio avviso, di simulazioni di dinamica molecolare è l'informazione che otteniamo con questo metodo sulla dinamica di biomolecole in generale", ha detto Gorfe.

Cosa c'è di più, le simulazioni sono utili per basati struttura, drug design computer-aided. "Cerchiamo di utilizzare queste istantanee della proteina in movimento, o un insieme di strutture, di attraccare piccole molecole in un contesto di screening virtuale", ha spiegato Gorfe. Aggancio si riferisce al processo di una molecola droga attaccarsi alla superficie di una proteina. "Certo, se sviluppiamo inibitori iniziano con questi tipi di studi che avrebbero aiutato il cancro trattamento, sarebbe meraviglioso."

Priyanka Srivastava ricerche proteina Ras con Gorfe nel suo laboratorio come Keck Postdoctoral Fellow presso UTHealth. "Il nostro obiettivo finale è quello di identificare nuovi tasche apribili transitoriamente durante il movimento delle proteine, ma sono nascosti nella struttura medio sperimentale Ras in modo da poter indirizzare quelli", ha detto Srivastava.

Per più di 40 anni, gli scienziati hanno saputo che Ras è una proteina che causano il cancro, ma sono stati in grado di fermarlo. Ras si comporta come un interruttore che deve essere attivata per le cellule di riprodursi. Il problema è che quando i geni RAS vengono mutati, che l'interruttore semplicemente non spegne, e che porta alla crescita delle cellule fuori controllo.

"Nel 1990, c'era un sacco di entusiasmo per una classe di composti che inibiscono uno degli enzimi che mette lipidi su Ras proteine", ha detto Gorfe, "e lipidation è importante per legame della proteina di membrana. Il pensiero era, se abbiamo inibire uno degli enzimi che effettivamente mette lipidi su Ras, potremmo rimuovere dalla superficie della membrana, o potremmo essere in grado di impedire che legami di membrana, e in tal modo impedisce la sua funzione. "

Questi composti hanno fallito perché Ras è difficile. "Se elimini uno degli enzimi che usa, solo trova un altro a legarsi alla membrana", ha spiegato.

Per questa ed altre ragioni, Ras è ritenuto undruggable, secondo Gorfe. L'interesse per Ras come bersaglio di un farmaco antitumorale sbiadito. Speranza per il targeting Ras è sorta negli ultimi cinque anni a causa in gran parte alle simulazioni e le analisi abilitata da supercomputer.

"Abbiamo imparato un po 'su l'importanza delle dinamiche di scoperta di nuovi farmaci in generale e per proteine ​​Ras, in particolare," ha dichiarato Gorfe. "Le dinamiche sono venuti nella foto."

Capire le dinamiche aiuterà gli scienziati rivelano i punti deboli della molecola Ras, secondo Srivastava.

"Utilizzo di risorse TACC, abbiamo effettuato una simulazione a livello atomico di legato alla membrana K-Ras. Ed è stato molto interessante il fatto che in realtà rivelato nuovi siti di legame che non erano stati precedentemente caratterizzati. A questo punto nel tempo che stiamo facendo sito- diretto screening virtuale contro questi siti, che possono risultare in una sorta di farmaco antitumorale promettente. "

"Scoprire nuovi siti di legame di membrana su Ras può portare ad una maggiore comprensione di come il suo interruttore on-off è controllato e come inibire specificamente la crescita cellulare sregolata in tumori causati da difetti Ras", ha detto Jean Chin, direttore del programma nella divisione di Biologia Cellulare e Biofisica dell'Istituto Nazionale dell'Istituto Nazionale di Sanità della General Medical Sciences, che ha finanziato la ricerca. "Queste simulazioni di Dr. Gorfe forniranno inoltre nuovi modelli e idee per i suoi colleghi e altri biologi per testare sperimentalmente."

Un altro progresso è stata la realizzazione prima da Gorfe in collaborazione con J. Andrew McCammon della University of California a San Diego e Barry Concessione della University of Michigan, così come altri scienziati, che Ras è quello che viene chiamato un enzima allosterico.

"Ciò significa che il legame di piccole molecole più lontano dalla parte della proteina che è realmente coinvolto con l'interazione con altre proteine ​​o substrati - è quello che si vuole evitare - impatti interazione con altre parti della proteina."

Simulazioni - e la modellazione computazionale in generale - sono diventati parte integrante della moderna ricerca in biologia, secondo Gorfe.

"In alcuni casi, le informazioni che non sarebbe in grado di ottenere con metodi sperimentali solo può essere ottenuti da simulazioni. Pertanto, le simulazioni possono combinare con gli esperimenti per fornire approfondimenti dettagliati sul modo in cui le proteine ​​Ras lavorare nella cella. A questo proposito, siamo la fortuna di avere una collaborazione di lunga data con biologi sperimentali, e vorrei soprattutto ringraziare il Dr. John F. Hancock e dei membri del suo laboratorio qui nella nostra scuola. Con il livello di progressi in algoritmi, le infrastrutture, e la velocità del computer, abbiamo hanno cominciato a fare domande più fondamentali e di utilizzare sistemi modello più complessi ", ha aggiunto.

E per i milioni di persone nel mondo che soffrono di tumori Ras-associate, queste risposte non potevano venire prima.

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