Chiave per mantenere Killer cellule T In Prime forma per combattere le infezioni, il cancro

Aprile 29, 2016 Admin Salute 0 41
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Come accordare un violino per produrre, eleganti note forti, i ricercatori del The Wistar Institute hanno trovato molteplici recettori sulla parte esterna di assassino cellule del sistema immunitario del corpo che a loro avviso possono essere mirati selettivamente per mantenere le cellule in condizioni superbe Infezione e malattia-combattimento .

In uno studio pubblicato online 30 novembre su Nature Immunology, i ricercatori descrivono la loro scoperta di sette diversi recettori sulle cellule T che possono costipano risposte immunitarie durante una battaglia prolungata con un patogeno infettivo o contro lo sviluppo del cancro.

Cronico eccesso di stimolazione del sistema immunitario può portare a un cattivo controllo delle infezioni e il cancro, quindi i risultati spiegare perché è che queste cellule immunitarie diventano gradualmente "esaurite" e inefficace nel tempo, dice l'autore principale dello studio, E. John Wherry , Ph.D., professore assistente Immunology Program Wistar.




Wherry era stata recentemente coinvolta nello scoprire un unico recettore coinvolto nel trasformare le cellule T, ma questo nuovo studio dimostra che almeno altri sei recettori possono anche limitare o negativamente regolare le risposte immunitarie. Secondo Wherry, un risultato chiave è che questi nuovi recettori probabilmente controllano diversi aspetti delle risposte delle cellule T, come la divisione o di espansione, che controlla la replicazione virale, e l'uccisione locale delle cellule infette rispetto secrezione di lungo raggio proteine ​​antivirali attivi.

"Questa quantità di controllo sulla risposta delle cellule T 'è notevole. Si suggerisce che esistono livelli di regolazione negativa sulle cellule T esauste dalla co-espressione di molteplici recettori inibitori," dice. "Mia scommessa è che questi recettori inibiscono diversi aspetti della risposta delle cellule T ', ma che il risultato netto della loro attivazione è trasformare specifiche popolazioni cellulari T off.

"Stiamo iniziando a vedere un quadro che emerge di una gamma davvero sintonizzabile di recettori inibitori espressi sulle cellule T", dice Wherry. "Questo suggerisce che potrebbe essere possibile non solo per migliorare notevolmente le risposte delle cellule antivirali o antitumorali T, ma anche di mettere a punto, che risposta si vuole migliorare al fine di invertire esaurimento delle cellule T e continuare a combattere una infezione o malattia.

"Questo ci offre una grande opportunità clinico", dice Wherry. "Le cellule T hanno un sacco di armi a loro disposizione per controllare l'infezione virale e la maggior parte di loro sono disarmati quando queste cellule si esauriscono. Potrebbe essere possibile riarmare selettivamente le cellule T, mentre in genere li rigenerante."

I ricercatori hanno presentato le loro scoperte in un modello murino di infezione cronica da virus linfocitica choriomeningitis. Avevano in precedenza scoperto che un recettore noto come morte programmata-1 (PD-1) è stato altamente espresso dalle cellule T esauste da topi cronicamente infetti ma non da topi che avevano superato l'infezione. In uno studio pubblicato 15 settembre negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), i ricercatori hanno esteso precedenti studi sul ruolo del PD-1 percorso nel regolare l'esaurimento delle cellule T. In questi studi, il blocco PD-1 è aumentata risposta delle cellule T, ma non completamente, così i ricercatori hanno sospettato altri percorsi normativi negativi sono stati attivati ​​pure.

Nel recente rapporto su Nature Immunology, Wherry e colleghi hanno confrontato i modelli globali di espressione genica per le cellule T esausto assassino rispetto ad altri tipi di cellule T (naпve, effettrici e memoria). Un'analisi "vicino più prossimo" per PD-1 ha rivelato up-regolazione di altri sei geni recettori inibitori. Sono LAG3, 2B4, CD160, CTLA-4, PIR-B e GP49. Mentre la funzione di molti di questi recettori è stata caratterizzata, non erano noti per svolgere un ruolo nella infezione virale cronica. LAG-3, per esempio, è associato ad una risposta antitumorale. Queste osservazioni potrebbero spiegare il motivo per PD-1 blocco non ripristinare completamente le risposte delle cellule T nel lavoro precedente.

I ricercatori hanno scoperto che la gravità della infezione cronica correlata con il numero e l'intensità di espressione del recettore inibitorio, suggerendo un effetto cumulativo di espressione del recettore inibitorio. Hanno anche scoperto che il blocco sia PD-1 e LAG-3 insieme ha portato alla sostanziale miglioramento maggiore risposte delle cellule T e controllo virale rispetto a uno solo blocco.

"L'obiettivo è ora quello di comprendere i percorsi controllano i recettori, e quindi per imparare a multare inversione ritmo di esaurimento di mira vie che controllano in modo selettivo il tipo desiderato di risposta delle cellule T", dice Wherry.

Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health/National Institute of Allergy e Malattie Infettive e la Bill and Melinda Gates Foundation. Co-autori sono ricercatori del Dana Farber Cancer Institute e all'ospedale dei bambini, sia a Boston; presso la University of Pennsylvania, a Philadelphia; e in Ospedale dei Bambini St. Jude di Memphis.

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