Chimico 'Band-aid' Impedisce insufficienza cardiaca nei topi con distrofia muscolare

Maggio 3, 2016 Admin Salute 0 3
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ANN ARBOR, Mich -. Un prodotto chimico comunemente utilizzato nelle industrie manifatturiere e farmaceutiche in grado di riparare i danni alle membrane cellulari del muscolo cardiaco e prevenire l'insufficienza cardiaca nei topi con la mutazione genetica che causa la distrofia muscolare di Duchenne, secondo gli scienziati della University of Michigan Medical Scuola.

La mutazione nel gene distrofina provoca il progressivo deterioramento dei muscoli scheletrici visto nelle persone con MD. Ma la mutazione influisce muscolo cardiaco, anche. Molte persone con distrofia muscolare di Duchenne muoiono tra i 20 di insufficienza cardiaca causata da cardiomiopatia, un graduale indebolimento del muscolo cardiaco. L'insufficienza cardiaca è la seconda causa di morte in DMD.

Il sigillante chimico che proteggeva il cuore nei topi distrofici dai danni si chiama poloxamer 188. Secondo Joseph M. Metzger, Ph.D., lo scienziato UM che ha diretto la ricerca, polossamero 188 può inserirsi in piccoli fori nelle membrane cellulari proprio come " un dito in una diga ".




Lo studio sarà pubblicato UM 17 luglio a natura come una pubblicazione online anticipo.

Lo studio è importante perché è il primo a mostrare che cosa succede alle cellule muscolari cardiache chiamate miociti in assenza di distrofina, e il primo studio a dimostrare un nuovo, promettente approccio per riparare i danni. Gli autori dello studio sottolineano, tuttavia, che diversi anni di ricerca animale in più saranno necessari prima che il trattamento potrebbe essere testato in pazienti umani.

"La maggior parte della gente pensa di cuore come una pompa", spiega Metzger, un professore di fisiologia molecolare e integrativa e di medicina interna nel UM Medical School. "Dicono che il loro cuore non riesce, perché non è di pompaggio abbastanza. Questo può essere vero, ma un altro problema importante è la funzione poveri durante la fase di rilassamento quando il cuore si riempie di sangue in arrivo. Nel nostro studio, abbiamo riscontrato che i miociti cardiaci nei distrofina topi -carente non rilassarsi e allungare così facilmente come i miociti cardiaci nei topi normali. Essi sono più rigidi di cellule del muscolo cardiaco normale e vulnerabile ai danni quando allungato.

"Ecco dove polossamero 188 entra," Metzger aggiunge. "Si assiste cuore per essere in conformità durante la fase di rilassamento -. Permettendo più sangue di fluire nel cuore abbiamo dimostrato questo effetto a livello delle cellule del muscolo cardiaco individuali, e si è rivelato essere vero a livello di organo, anche . "

La chiave per la scoperta di messaggistica unificata è stato la tecnologia sviluppata da Soichiro Yasuda, Ph.D., un borsista post-dottorato e co-primo autore dello studio. Ha creato un dispositivo per consentire la misura simultanea della forza e della concentrazione di calcio intracellulare in singoli miociti come sono allungati. Dispositivo di Yasuda utilizza fibre MICROCARBON bloccati per attrazione elettrostatica a ciascuna estremità di un unico miociti cardiaci. Poiché il miociti è teso tra le fibre di carbonio, un trasmettitore su una fibra misura la quantità di elasticità e un trasduttore di forza sulle altre misure fibre la forza contrattile della cellula in risposta a quel tratto.

"E 'come si estende un elastico", spiega Yasuda. "Si può fare specifici tratti controllati e registrare la forza generata dalla cella. Abbiamo trovato che i miociti da topi normali maneggevole un tratto di 20 per cento di lunghezza, mentre miociti da topi distrofina-deficienti o MDX avevano tensione circa il 70 per cento più passivo in risposta per il tratto. Rispetto ai normali miociti, miociti mdx erano più rigida e resistente allo stiramento. Quando furono tese ripetutamente, hanno iniziato a tremare e poi contratti e sono morti ".

"E 'un test fisiologicamente rilevanti, perché imita ciò che accade nel muscolo cardiaco quando miociti devono rilassarsi e allungare per fare spazio per il sangue in arrivo riempire il cuore", dice Metzger, che è affiliata con Centro Cardiovascolare del UM. "Questo dimostra, per la prima volta, l'effetto di un deficit di distrofina sui singoli miociti cardiaci. La nostra ipotesi era che lo stretching creare piccole lacerazioni o fori nella membrana dei miociti, che ha permesso agli ioni di calcio di ottenere all'interno della cella. Quando il calcio inonda un cellule, innesca una iper-contrazione, che causa la cella a rotolare in una pallina e die ".

Per verificare la presenza di lacrime membrane miociti, UM ricercatori hanno utilizzato un colorante fluorescente speciale, che non può penetrare una membrana cellulare intatta. Dopo un 20 per cento tratto, miociti di controllo sono rimaste stabili e hanno mostrato alcuna fluorescenza, mentre miociti di topi mdx è diventato instabile, iniziato agitazione e hanno registrato un costante aumento della fluorescenza, fornendo la prova diretta per i danni della membrana.

Quando gli scienziati UM ripetuto il test tratto dopo il bagno entrambi i tipi di cellule con una soluzione di poloxamer 188, hanno scoperto che la capacità di ripristinare miociti mdx per gestire un 20 percento stirata senza danni o aumento dei livelli di calcio. P188 non ha avuto effetto sui miociti normali.

Il passo successivo è stato valutare la capacità del P188 per evitare danni cardiaci nei cuori dei topi mdx. Essi hanno scoperto che l'infusione endovenosa di P188 nei topi mdx ripristinato il volume della principale camera di pompaggio del cuore al volume di topi normali - un effetto diretto della capacità di P188 di ripristinare le normali proprietà elastiche dei singoli miociti cardiaci.

Per esaminare gli effetti di P188 sui cuori mdx sotto stress, UM ricercatori hanno dato i topi un farmaco chiamato dobutamina per far funzionare il cuore più duro e più veloce per 30 minuti.

"Durante lo stress test, il 40 per cento dei topi mdx trattati progredito ad insufficienza cardiaca", spiega DeWayne Townsend, DVM, Ph.D., un borsista post-dottorato e co-primo autore dello studio. "Anche quelli che non hanno raggiunto la soglia facevano male. I topi di controllo, d'altra parte, ha fatto bene durante l'intera procedura. Quando abbiamo dato il topi mdx un infuso di P188 prima della dobutamina, nessuno dei topi mdx andato in insufficienza cardiaca. Il polyoxamer ha avuto un effetto correttivo immediato nei topi mdx, che ci ha veramente sorpreso. "

Nella ricerca futura, UM scienziati vogliono testare P188 su topi con altri tipi di distrofie e vedere se funziona anche quando somministrato come iniezioni, piuttosto che infusioni.

Metzger sottolinea che è incerto se P188 avrà alcun uso clinico in pazienti con distrofia muscolare. Il materiale è stato utilizzato per 24 ore a 72 ore in uno studio clinico di fase III in pazienti con anemia falciforme, ma interrogativi circa la sicurezza di impiego a lungo termine rimangono.

"Se i problemi di dosaggio e sicurezza a lungo termine possono essere risolti, la nostra ricerca suggerisce che polossamero 188 potrebbe essere un nuovo agente terapeutico per prevenire o limitare i danni progressivi al cuore dei pazienti con distrofia muscolare", dice Metzger.

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