Combinando tecnologie, ricercatori rapidamente la caccia e trovare nuovi geni che portano al cancro

Maggio 12, 2016 Admin Salute 0 0
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Utilizzando un nuovo approccio che combina tecnologie scientifiche per dare la caccia ai cambiamenti genetici coinvolti nel cancro, i ricercatori hanno scoperto 13 geni oncosoppressori che, se mutato, può portare a tumori del fegato. Dodici di questi geni non erano mai stati collegati al cancro prima, secondo il rapporto pubblicato online sulla rivista Cell, una pubblicazione di Cell Press, il 13 novembre.

"E 'importante capire tutte le alterazioni genetiche che possono dare origine al cancro", ha detto Howard Hughes Medical Institute investigatore Scott Lowe del Cold Spring Harbor Laboratory. "Se comprendiamo il cancro, possiamo trattare meglio andando dopo le cause molecolari o per categorizzare i tumori per prevedere meglio il loro comportamento."

Una delle sfide a individuare le mutazioni che sono responsabili di causare il cancro è che, come Lowe dice, i tumori sono spesso un disastro. In altre parole, un dato cancro può contenere molte mutazioni, alcune che guidano il cancro e altre che sono solo per il lungo viaggio. La sfida quindi è quella di vagliare tutte le modifiche presenti nel tumore a individuare quelli che sono funzionalmente rilevanti per la malattia.




Gli sforzi recenti per catalogare il Cancer Genome-tutti i geni che possono svolgere un ruolo nel cancro sono stati stimolati dai progressi della genomica, Lowe ha detto. Ma un approccio genomico da sola in grado di identificare solo i geni che, statisticamente parlando, più spesso alterati, persi o amplificati, nel cancro di quanto non siano in non-cancro. Non dirà che quei geni fanno.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno prima identificato i geni che sono stati ripetutamente eliminati in 100 tumori del fegato umano. L'idea era che i geni spesso persi nel cancro probabilmente comprendono soppressori tumorali che normalmente tengono a bada il cancro. Questo sforzo alzato di 58 eliminazioni, ciascuno comprendente uno a 46 geni, per un totale di 362 geni.

Essi poi identificato versioni murini di 301 di tali geni umani e ottenuti cosiddetti RNA hairpin brevi (shRNA) corrispondente a ciascuno di questi. shRNA è una sequenza di RNA che fa un tornante stretto e che può essere utilizzato per silenziare geni in un processo noto come interferenza dell'RNA. Quei shRNAs sono stati utilizzati per mettere a tacere i geni del cancro legato ad uno ad uno in cellule progenitrici epatiche che sono state poi trapiantate in topi.

I topi hanno studiato già avuto cambiamenti genetici la cui presenza in cancro al fegato, ma che non sono sufficienti da soli a produrre la malattia. L'idea, Lowe ha detto, è stato quello di vedere quale dei geni perduti nei tumori umani potrebbe spingere quei topi oltre il bordo e nello sviluppo del tumore.

La loro strategia in fretta li ha portati a 13 geni che, quando tacere, potrebbero portare al cancro, la maggior parte di loro completamente nuovo. "Alcuni dei geni hanno senso e suggerire modi semplici per seguire", ha detto Lowe. "Altri sono completamente sconosciuti."

In realtà, questo è uno dei grandi vantaggi del nuovo approccio. Rende molto pochi ipotesi circa il tipo di geni che potrebbero giocare un ruolo nel cancro. "Esso offre l'opportunità di attingere a nuove e non apprezzato aree della biologia del cancro non avremmo mai guardato", ha detto.

Le scoperte di geni già suggeriscono alcune possibili nuove vie per la terapia del cancro.

Infatti, due dei nuovi soppressori tumorali sono identificati rappresentano proteine ​​secrete. Che può essere una buona notizia in senso pratico in quanto i trattamenti progettati per fornire quelle proteine ​​sistemica può tenere promessa per la terapia.

"E 'difficile mettere un gene indietro, ma se si tratta di una proteina secreta, in teoria si potrebbe iniettare la proteina indietro", ha detto. Non hanno ancora convalidato questa idea, ma è qualcosa che dice la sua squadra intende dare seguito.

Uno degli altri geni trovarono chiamati XPO4, che codifica per una proteina di esportazione nucleare, possono sensibilizzare le cellule a farmaci noti come inibitori Smad3 che sono ora in sperimentazione clinica, hanno detto. Poiché la perdita XPO4 è associata a scarsa sopravvivenza in pazienti con carcinoma mammario, hanno notato che gli agenti di targeting questo percorso possono rivelarsi clinicamente importante.

I geni hanno scoperto anche alzato una sorpresa, Lowe ha detto. Mentre la maggior parte scienziati immaginare che la delezione di una regione contenente geni multipli avrà solo gene rilevante al cancro, hanno trovato più istanze in cui più di un gene in una regione cancellato può portare al cancro.

"Apparentemente, vi è una elevata incidenza di cancro geni che sono fisicamente accanto all'altro nel genoma," ha detto. I risultati mostrano anche che ci sono solo un sacco di geni che possono causare il cancro. "Può spiegare perché il cancro è così eterogenea, ci sono un sacco di possibili combinazioni per arrivarci."

Lo stesso approccio applicato qui per cancro del fegato può essere applicato ad altre forme di cancro, tra cui leucemie, linfomi, del seno e alcuni tipi di cancro al cervello, ha detto Lowe. Inoltre sospetto che ci saranno più di trovare nel caso di cancro al fegato.

I ricercatori sono Lars Zender, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Wen Xue, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Johannes Zuber, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Camile P. Semighini, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Alexander Krasnitz, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Beicong Ma, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Peggy Zender, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Stefan Kubicka, Medical School di Hannover, Hannover, Germania; John M. Luk, Università di Hong Kong, Hong Kong, Cina; Peter Schirmacher, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germania; Richard W. McCombie, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Michael Wigler, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; James Hicks, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; Gregory J. Hannon, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY, Howard Hughes Medical Institute, Cold Spring Harbor, New York, NY; Scott Powers, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY; e Scott W. Lowe, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, NY, Howard Hughes Medical Institute, Cold Spring Harbor, New York, NY.

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