Combinazione di inibitori PI3-chinasi e PARP può offrire nuova opzione di trattamento per i tumori al seno triplo negativo

Giugno 21, 2016 Admin Salute 0 7
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L'inibizione simultanea di due percorsi separati e apparentemente non collegati potrebbe potenzialmente fornire un trattamento efficace per le donne con tumore al seno triplo negativo, secondo i risultati di due studi pubblicati nel numero di novembre di Cancer Discovery, una rivista della American Association for Cancer Research.

Tumori al seno triplo negativo non esprimono tre obiettivi comuni di trattamenti per il cancro al seno: il recettore degli estrogeni, recettore del progesterone e HER2/neu. Come risultato, le donne con cancro al seno triplo negativo hanno poche opzioni di trattamento. Negli studi clinici di fase precoce, le donne con cancro al seno triplo negativo con mutazioni del gene BRCA1 avuto qualche beneficio clinico da trattamenti con poli-ADP-ribosio-polimerasi (PARP) inibitori. Tuttavia, l'attività di PARP inibitori è di breve durata.

"Siamo in un disperato bisogno di nuove terapie per il cancro al seno triplo negativo, che è un tipo di cancro al seno che è molto aggressivo e si verifica soprattutto nelle giovani donne", ha detto Josй Baselga, MD, Ph.D., capo della divisione di ematologia e oncologia presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.




Nel loro studio, Baselga; Yasir Ibrahim, Ph.D., un borsista post-dottorato presso Vall D'Hebron Istituto di Oncologia di Barcellona, ​​Spagna; e Maurizio Scaltriti, Ph.D., assistente di docenti e coordinatore del laboratorio presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center, ha ipotizzato che l'inibizione PI3-chinasi, un componente chiave di un percorso di segnalazione frequentemente attivati ​​impropriamente nel cancro al seno triplo negativo, potrebbe replicare le condizioni attuali in tumori al seno BRCA-mutato, aumentando così la sensibilità agli inibitori PARP.

Essi hanno scoperto che se la funzione PI3-chinasi è stato bloccato in una linea di cellule di cancro al seno triplo negativo BRCA-abile, si verificherebbe un danno del DNA a causa di BRCA proteina downregulation, e che questo ha portato all'attivazione di PARP per riparare i danni.

"In un certo senso, con inibitori PI3-chinasi, stiamo convertendo il cancro al seno triplo negativo BRCA-abile nel cancro al seno BRCA-carenti e, di conseguenza, queste cellule diventano sensibili alla inibizione PARP", Baselga detto.

Nel secondo studio, Lewis C. Cantley, Ph.D .; Gerburg Wulf, M.D., Ph.D .; e colleghi hanno utilizzato un modello di topo endogena di cancro al seno BRCA1-carenti. Hanno osservato che i topi con una mutazione BRCA1 avuto anche indicatori molecolari di forte attivazione del pathway PI3-chinasi, suggerendo che i tumori potrebbero essere vulnerabili agli inibitori PI3-chinasi.

Quando i topi sono stati trattati con un inibitore PI3-chinasi, tumore raddoppio stato ritardato da cinque a 26 giorni. Dato che i tumori BRCA-mutato sono anche noti per rispondere agli inibitori PARP, i ricercatori hanno combinato i due farmaci e ha scoperto che questo ritardo tumore raddoppio per più di 70 giorni.

"Abbiamo visto in vivo sinergia che ha portato alla drammatica prolungamento della sopravvivenza libera da progressione in questi topi di più di due o tre mesi, che nella vita di un topo è molto lungo", ha detto Wulf, medico personale della divisione di ematologia e oncologia al Beth Israel Deaconess Medical Center. "Si tratta di un'osservazione inusuale che ci rende fiduciosi che vale la pena di esplorare in uno studio clinico di fase precoce."

Entrambi gli studi hanno ricevuto finanziamenti da Stand Up To Cancer Dream Team traslazionale Assegni di Ricerca.

Cantley, che ha condotto la ricerca, mentre direttore del centro di cancro al Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston, ei suoi colleghi hanno lavorato con Novartis e AstraZeneca, le due aziende che producono l'inibitore PI3-chinasi (BKM120) e l'inibitore PARP (Olaparib ) per avviare una sperimentazione clinica che combina i due farmaci nell'uomo.

Cantley ha detto che è estremamente raro che due farmaci non approvati da combinare in uno studio clinico di cancro, in particolare quando i due farmaci sono prodotti da società separate. Eppure i risultati preclinici erano sufficientemente convincenti per accelerare l'avvio di questo processo. Il processo, condotto da Ursula Matulonis, MD, direttore del ginecologica Oncologia Medica presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston, è ora aperto e iniziando ad arruolare pazienti con mammario triplo negativo o il cancro ovarico.

"Questa è davvero una storia incredibile in cui essenzialmente la stessa settimana in cui la carta è venuta fuori mostrando una osservazione, la sperimentazione clinica sta cominciando", ha detto Cantley. "Questo tipo di processo panca-to-capezzale richiede in genere cinque a 10 anni, ma è stato drammaticamente accelerata dagli sforzi di collaborazione della Stand Up To Cancer-finanziato PI3-chinasi Dream Team."

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