Come cellule in esecuzione sul vuoto riciclaggio del combustibile grilletto

Marzo 28, 2016 Admin Salute 0 6
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In un documento pubblicato nel dicembre 23, edizione 2010 di Science Express, un team guidato da Reuben Shaw, PhD., Howard Hughes Medical Institute Early Career Scientist e Hearst Endowment assistente professore molecolare del Salk e Laboratorio di Biologia Cellulare, riferisce che AMPK attiva un processo di riciclo cellulare noto come autophagy attivando un enzima noto come ATG1, che avvia il processo.

Il collegamento molecolare diretta appena scoperto tra AMPK e ATG1 è significativo perché disfunzioni sia segnalazione AMPK e autofagia sono implicati in una pletora di malattie legate all'invecchiamento, tra cui il diabete di tipo II, cancro e malattie neurodegenerative come il Parkinson e l'Alzheimer.




Nonostante il suo nome inquietante - deriva da "auto" (auto) e "mangiare" (phagy) - cellule usano autofagia di smaltire i detriti prima che diventi abbastanza tossico per uccidere una cellula. "L'autofagia è un antico processo che si è evoluto per abbattere i componenti delle cellule non hanno bisogno di creare cose che hanno bisogno", dice Dan Egan, uno studente laureato nel laboratorio di Shaw e il primo autore dello studio.

In precedenza, laboratorio di Shaw non solo aveva dimostrato che AMPK è deregolata in certe forme di cancro, ma anche che l'enzima è un obiettivo critico del tipo 2 metformina farmaco diabete. "Prendendo un farmaco che attiva questo percorso, come la metformina, è l'equivalente di diversi farmaci diversi," afferma Shaw, snocciolare un elenco di anti-tumorali e anti-diabete percorsi attivati ​​da AMPK. "Ora possiamo aggiungere regolazione dell'autofagia a quella lista."

Laboratorio di Shaw non ha già studiato l'autofagia, ma ha avuto un interesse a lungo termine in AMPK, che rileva quando l'energia è bassa e rallenta la crescita delle cellule. "Dal momento che AMPK ha un ruolo centrale nella regolazione domestica di energia delle nostre cellule", abbiamo voluto sapere come si esercita il suo potere su molti processi cellulari ", dice Shaw.

Il suo team ha avviato lo studio per la definizione di una sequenza di targeting univoco utilizzato da AMPK per trasmettere i suoi segnali e quindi utilizzando la bioinformatica e biochimica per identificare le proteine ​​che agiscono come obiettivi AMPK. Uno dei principali sospettati identificati che quello sforzo era la proteina Atg1/ULK1, un fattore che innesca l'autofagia nel lievito.

Per verificare gli effetti sulla autofagia di liberalizzare questi enzimi, il gruppo si è concentrato su grandi strutture intracellulari chiamati mitocondri, il cui ruolo è quello di produrre energia. "I mitocondri possono essere facilmente danneggiati nella disintossicazione dei tessuti come il fegato", spiega Shaw. "Un modo critico che i mitocondri difettosi sono girate è attraverso una speciale forma di autofagia chiamato mitophagy."

In questo caso, le cellule sarebbero busta loro mitocondri malsano in una membrana, metterli in un pozzo di acido cellulare, e riciclare i resti. Se AMPK ha avviato il processo, le cellule geneticamente ingegnerizzati per mancanza AMPK potrebbe mostrare alterato turnover mitocondriale rispetto alle cellule normali.

E questo è esattamente ciò che i ricercatori hanno visto: le cellule del fegato in cui AMPK era stata eliminata conteneva troppi mitocondri, molti dei quali sembravano esili, indicando erano moribondi, e confermando che AMPK stava dirigendo smaltimento dei rifiuti autofagico. "Abbiamo scoperto che la capacità di riciclare i loro mitocondri difettosi permesso cellule di sopravvivere fame meglio", dice Shaw.

Per legare tutto insieme, i ricercatori hanno utilizzato i ascaridi C. elegans, un sistema modello popolare nella ricerca sull'invecchiamento, per dimostrare che AMPK attivato autofagia attivata direttamente attraverso un segnale trasmesso dalla versione verme della Atg1/ULK1 - esperimenti fatti in collaborazione con Malene Hansen, Ph.D., del Sanford-Burnham Medical Research Institute di La Jolla e con l'aiuto di Andy Dillin, Ph.D., del Molecular di Salk e Laboratorio di Biologia Cellulare,

"Gli esperimenti verme dimostrano che il collegamento tra AMPK, ULK1 e autofagia è conservata attraverso l'evoluzione e non solo un recente adattamento specifico per i mammiferi", dice Egan. "Processi fondamentali per la vita, come la regolazione dell'energia, il metabolismo e l'autofagia, componenti parti in tutta umana, del mouse, verme, e specie di lievito."

Ma se non sei un biologo evoluzionista, si ha ancora un interesse personale nel AMPK segnalazione in caso di: esercitare regolarmente, sentite bene bere vino rosso, prende meds diabete, e/o muori di fame, nella speranza di una lunga vita - tutto dei quali riferito stimolare segnali AMPK.

Aggiungete a ciò la possibilità che AMPK può avere attività anti-tumorale e non c'è da meravigliarsi che le aziende farmaceutiche sono molto interessate a quali proteine ​​AMPK "parla di" e come i farmaci che stimolano il lavoro conversazione.

Anche a contribuire allo studio sono stati: David Shackelford, Maria Mihaylova, Rebecca Kohnz, William Mair, Debbie Vasquez, Dana Gwinn, e Rebecca Taylor, tutte del Laboratorio Molecolare e Biologia Cellulare presso il Salk; James Fitzpatrick, della Waitt Biofotonica avanzato centro di Salk; Sara Gelino del Sanford-Burnham Medical Research Institute; Aashish Joshi e Mondira Kundu di Ospedale dei Bambini St. Jude; John Asara della Harvard Medical School; e Benoit Viollet dell'Institut Cochin di Parigi.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health, l'American Cancer Society, l'American Diabetes Association, l'Howard Hughes Medical Institute, la Burroughs Benvenuti Fund, l'americano Libanese siriano Association, l'Agence Nationale de la Recherche, il Ellison Medical Fondazione, e la M. Leona e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

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