Come farmaci chemioterapici Block crescita dei vasi sanguigni, la diffusione del cancro lento

Marzo 15, 2016 Admin Salute 0 1
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I ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine hanno scoperto come una intera classe di farmaci chemioterapici comunemente utilizzati in grado di bloccare la crescita del cancro. Le loro scoperte, recentemente riportati online in Atti della National Academy of Sciences Early Edition, suggeriscono che un sottogruppo di pazienti affetti da cancro potrebbe in particolare beneficiare di questi farmaci.

La classe antracicline di chemioterapici - doxorubicina (Adriamicina), daunorubicina, epirubicina, idarubicina - sono stati utilizzati per quattro decenni per trattare molti tipi di cancro, tra cui la leucemia, linfoma, sarcomi e carcinomi, il metodo standard di amministrazione era stato quello di utilizzare il più alto Dose tollerabile ogni poche settimane per uccidere tutte le cellule in rapida crescita, impedendo loro di copiare con precisione il loro materiale genetico.

"Ma alla fine Judah Folkman ha scoperto nel 2000 che i cosiddetti trattamento metronomico, dando pazienti dosi inferiori di questi farmaci più frequentemente, può mantenere la crescita del cancro a bada, bloccando la formazione di vasi sanguigni, ma l'esatto meccanismo con cui questo si è verificato non era conosciuto ", dice Gregg L. Semenza, MD, Ph.D., direttore del programma vascolare presso l'Istituto Johns Hopkins per cellulare Ingegneria e membro dell'Istituto McKusick-Nathans di Medicina Genetica. "Ora che abbiamo mostrato come accade e quello che i giocatori sono coinvolti, che potrebbe aiutare i futuri studi clinici di forma per i pazienti con alcuni tipi di tumori."




Semenza e il suo team hanno studiato a lungo come il fattore ipossia-inducibile, o HIF-1, la proteina aiuta le cellule a sopravvivere in condizioni di bassa ossigeno. HIF-1 attiva geni che crescono nuovi vasi sanguigni per aiutare le cellule ossigeno-fame, come quelli trovati in rapida crescita dei tumori solidi, sopravvivere.

Per cercare i farmaci che possono prevenire la crescita di nuovi vasi sanguigni, il team ha testato più di 3.000 farmaci già approvati dalla FDA nella Libreria Drug Johns Hopkins per la loro capacità di fermare HIF-1. Usando le cellule tumorali al fegato modificati che crescono in ossigeno basso, la squadra trattato cellule con ciascuno dei farmaci in biblioteca e ha esaminato se il farmaco potrebbe fermare HIF-1 da accendere geni.

Un farmaco-daunorubicina ridotto HIF-1 di abilità-gene attivazione di oltre il 99 per cento. Hanno testato altri membri della classe di farmaci antracicline e ha scoperto che la doxorubicina, epirubicina e idarubicina anche bloccato HIF-1. Ma un ulteriore esame ha mostrato che sia le cellule di droga-trattati e non trattati contenevano quantità simili di HIF-1 proteine, portando i ricercatori a concludere che i farmaci non stanno influenzando se HIF-1 è fatto.

Per attivare geni HIF-1 deve legarsi al DNA. Così il team di ricerca ha esaminato le regioni trattati con farmaci e cellule non trattate e confronto di DNA noti di essere vincolato da HIF-1. I siti che sono vincolati da HIF-1 in cellule non trattate sono state trovate non legato a cellule trattate antracicline. "Sappiamo che questa classe di farmaci preferisce legarsi a sequenze di DNA che sono simili alla sequenza di DNA vincolato da HIF-1, ma questa è la prima prova diretta che le antracicline impediscono HIF-1 legandosi e accendere geni bersaglio," dice Semenza.

Per vedere se l'interferenza con HIF-1 legame al DNA influenza la crescita del cancro, la squadra è cresciuta tumori nei topi da cellule di cancro alla prostata umano. Hanno trattato questi topi con daunorubicina, doxorubicina o soluzione salina una volta al giorno per cinque giorni e le dimensioni del tumore misurata. I tumori in topi salina trattati quasi raddoppiati nel formato in quel tempo, mentre i tumori in topi trattati con farmaci rimasti le stesse dimensioni o è diventato più piccolo.

Quando il team ha esaminato i tumori dei topi trattati con farmaci, hanno scoperto che il numero di vasi sanguigni si è drasticamente ridotto rispetto ai topi trattati con soluzione fisiologica. Ulteriori test hanno rivelato che i geni che HIF-1 si accende per guidare la formazione di vasi sanguigni sono stati spenti nei tumori dei topi trattati con farmaci.

"Ciò significa, speriamo, è che i pazienti con un cancro alla prostata che ha grandi HIF-1 livelli - che li mette a maggior rischio di recidiva dopo un intervento chirurgico o la radioterapia - potrebbero trarre beneficio dal trattamento con questi farmaci", spiega Semenza. "Tuttavia, gli studi clinici sono necessari per determinare se questo approccio contribuirà a mantenere vivo i malati di cancro."

Gli autori di questa carta sono KangAe Lee, David Z. Qian, Sergio Rey, Hong Wei, Jun O. Liu e Gregg L. Semenza, tutto di Hopkins.

Questo lavoro è stato finanziato dalla Flight Attendant Medical Research Institute e l'Istituto Johns Hopkins per l'ingegneria delle cellule.

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