Come le cellule precancerose può percepire oncogenesi, crescita halt

Aprile 20, 2016 Admin Salute 0 1
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Dal 1980, gli scienziati hanno saputo che le mutazioni in un gene umano chiamato RAS sono in grado di fissare le cellule su un percorso al cancro. Oggi, un team di Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) pubblica gli esperimenti che mostrano come le cellule in grado di rispondere a un gene RAS attivato da entrare in uno stato di quiescenza, chiamato senescenza.

CSHL professor Nicholas Tonks e Benoit Boivin, ora Università di Montreal Assistant Professor, co-guidato un team che ha tracciato il processo nei minimi dettagli. Hanno iniziato confermando che l'attivazione di mutante, oncogenici H-RAS, una delle RAS oncogene umano varianti, spinge le cellule a generare il perossido di idrogeno (H2O2), una forma di specie reattive dell'ossigeno, o ROS. "La maggior parte delle persone, quando pensano ROS, pensano il grande danno che possono fare a concentrazioni elevate", dice Tonks. "Ma questa ricerca esemplifica come la produzione controllata di ROS nelle cellule può svolgere un ruolo positivo."




La squadra ha dimostrato come la produzione di ROS in risposta a oncogeni H-RAS permette alle cellule di mettere a punto percorsi di segnalazione, portandoli a entrare in uno stato senescente. Una parte fondamentale di questo processo è l'impatto di ROS su una proteina chiamata PTP1B. Tonks scoperto PTP1B circa 25 anni fa. È un enzima - uno in una famiglia di proteine ​​fosfatasi tirosina (PTP), di cui ci sono 105 nell'uomo - che esegue il compito biochimico essenziale di rimuovere gruppi fosfato da amminoacidi chiamati tirosine in altre proteine. Aggiunta e rimozione di fosfati è uno dei principali mezzi con cui i segnali vengono inviati tra proteine.

Nelle cellule con oncogenica H-RAS, ROS è prodotto in piccole quantità, sufficiente a rendere PTP1B inattivo. Il team ha scoperto che con il fosfato di rimuovere enzima in grado di fare il suo solito lavoro, una proteina chiave denominata AGO2 rimane fosforilata - con la conseguenza che non può più fare quello che fa di solito, che è impegnarsi macchinari RNA interferenza della cellula. Nelle cellule normali, la macchina RNAi reprime un gene chiamato p21. Ma in questa specifica condizione - con H-RAS oncogenically attivato, PTP1B inattivato da ROS, e RNAi disabili - proteine ​​p21 cominciare ad accumulare in modo innaturale, il team ha scoperto.

"Questo è il passaggio chiave - accumulo di proteine ​​p21 blocca efficacemente il ciclo cellulare e permette alla cellula di entrare nello stato senescente", spiega Ming Yang, uno studente di dottorato in laboratorio Tonks. Lei e Astrid Haase, Ph.D., un investigatore postdottorato nel laboratorio del professor CSHL Greg Hannon, sono i primi due autori, rispettivamente, sulla carta del team, pubblicato in Molecular Cell.

"Questa è la conferma di una ipotesi abbiamo presentato cinque anni fa", dice Tonks. "Sapevamo che oncogeno RAS ha indotto la produzione di ROS Abbiamo proposto che questo porterebbe ad una regolamentazione del PTP, e utilizzando l'esempio di PTP1B questo è esattamente ciò che il team ha scoperto in questo lavoro -. Mostra inoltre come l'inattivazione di questo PTP è parte di una cascata di segnalazione complessa che può sfociare nella induzione di senescenza. "

ROS sono stati collegati alla patogenesi di diverse malattie, tra cui il morbo di Alzheimer, il diabete e l'insufficienza cardiaca. "Mostrando che l'inattivazione PTP1B dall'ossidazione impedisce AGO2 di fare il suo lavoro, noi facciamo un chiaro legame tra ROS e silenziamento genico che potrebbe anche essere osservati in altre patologie", spiega Boivin. Quindi, il ruolo di PTP1B nel mantenere la macchina RNAi attiva potrebbe avere ramificazioni importanti.

Entrare senescenza non è sufficiente ad arrestare completamente oncogenesi. Mutazioni oncogeniche genere si moltiplicano come i tumori si evolvono per promuovere la loro sopravvivenza e la proliferazione. Ma il lavoro attuale non mostra la potenziale importanza di conoscere il background genetico di un malato di cancro, perché ci sono le finestre di tempo - stretti anche se possono essere - in cui i processi naturali inducono pause in crescita.

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