Come migliorare vaccini di innescare T cellule così come anticorpo Response

Giugno 3, 2016 Admin Salute 0 5
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Ma i vaccini uccisi o gravemente "attenuati", che sono più sicuri di vaccini "live", sono stati in gran parte senza successo per molte malattie non virali, tra cui malattie come la tubercolosi e la malaria.

Un nuovo studio condotto da ricercatori della University of California, Berkeley, e con sede a Berkeley Aduro Biotech propone indizi perché vaccini uccisi e gravemente attenuati non funzionano sempre. Suggerisce anche dei modi per progettare un vaccino attenuato per renderlo il più potente come un vaccino vivo, ma sicuro come un vaccino ucciso.




"Non è solo che questi vaccini uccisi o attenuati non possono vaccinare, è che anche sopprimere l'immunità", ha detto il co-autore Daniel Portnoy, UC Berkeley, professore di biologia molecolare e cellulare e della salute pubblica. "Quello che questo dice è che il sistema immunitario conosce la differenza tra un bug dal vivo che è virulenta e un morto che è innocuo."

Lo studio, che appare nel 4 set edizione on line della rivista PLoS Pathogens, suggerisce che per ucciso o gravemente vaccini attenuati non virali al lavoro - e per i vaccini virali per lavorare meglio - è necessario fare i microbi agiscono come se fossero 're vivo.

"In generale, i vaccini uccisi non hanno vissuto fino alla potenza di vaccini vivi, e la nostra scoperta potrebbe spiegare in parte questa osservazione," ha detto il co-autore Dirk Brockstedt, direttore di ricerca e sviluppo a Aduro. "La scoperta è davvero fondamentale per noi per sviluppare una strategia di selezionare nuovi ceppi batterici che inducono il giusto tipo di risposta immunitaria".

I risultati supportano una nuova ipotesi su come il sistema immunitario innato distingue patogeno da microbi non patogeni, proposti da Portnoy, UC Berkeley collega Russell Vance, assistente professore di biologia molecolare e cellulare, e Ralph Isberg della Tufts University nel numero del 23 luglio della Host & Microbe rivista Cell. Essi sostengono che non è solo come un agente patogeno sembra che determina come il sistema immunitario risponde, ma anche come si comporta - dove va in cella, quali comportamenti interferisce con, e come dirompente è.

"Ci sono una serie di cose diverse che gli agenti patogeni hanno a che fare per essere patogeni, quindi ha senso per il sistema immunitario per cercare di rilevare questi modelli comuni", ha detto Vance. "Sappiamo già che ci sono percorsi di sorveglianza nel citoplasma che sembrano rispondere in modo specifico agli agenti patogeni e non ai non patogeni."

I risultati sono più importanti per la creazione di vaccini efficaci contro i patogeni - batteri, parassiti e virus - che vivono e si nascondono all'interno delle cellule. Mentre alcuni agenti patogeni, come virus, può essere buttato indietro quando escono una cella di infettare un'altra - quindi l'efficacia di alcuni vaccini antivirali - altri agenti patogeni intracellulari non lasciano mai completamente la cellula.

Un vaccino contro questi patogeni intracellulari dovrebbe indurre una cosiddetta risposta cellula cellulare o T non è effettivamente indotta dalle attuali vaccini disponibili, Brockstedt detto.

Un equilibrio delicato

Il sistema immunitario del corpo è una complessa interazione di attivazione e soppressione che opera per mantenere il corpo in uno stato di equilibrio senza infiammazione finché non è necessario, ha detto Portnoy. La prima linea di difesa contro gli agenti patogeni invasori è il sistema immunitario innato, che schierava quando il corpo riconosce le caratteristiche di virus e microbi che sono abbastanza comuni che sono stati programmati nei nostri geni e che sono con noi fin dalla nascita.

Il sistema più sofisticato, tuttavia, è il sistema immunitario acquisito o adattativo, che entra in gioco dopo la risposta immunitaria innata. Riconosce aspetti unici di agenti patogeni - proteine ​​e zuccheri che lo sport e genera anticorpi per agganciare e di destinazione per la distruzione. Si mobilita anche le cellule T di attaccare gli invasori o cellule, cosa ancora più importante, infetti.

Listeria genera uno dei più forti risposte immunitarie di qualsiasi agente patogeno intracellulare, che lo rende un veicolo promettente per fornire antigeni che immunizzare contro una serie di malattie, dal cancro all'HIV. Portnoy ha studiato i batteri Listeria per 22 anni per capire perché è così immunogenico, e come Listeria può essere utilizzato come vaccino senza prendere infiammando il sistema immunitario e causare la malattia.

Sulla base delle loro e altri esperimenti, Portnoy e Vance sostengono che il sistema immunitario guarda più il cappotto del microbo, ma anche al modo in cui il microbo si comporta. Batteri Listeria, per esempio, entrano nelle cellule macrofagi attirando queste cellule a fagocitare loro. Una volta all'interno del phagosome, o allo stomaco, del macrofagi, i batteri secernono proteine ​​che perforare la phagosome che permettono ai batteri di diffondersi in tutto il coraggio della cellula, il citoplasma.

E 'noto da decenni che hanno ucciso i vaccini Listeria non forniscono l'immunità protettiva. Si credeva che il mancato raggiungimento citosol è stato il motivo principale. In esperimenti precedenti, Portnoy e altri hanno scoperto che i ceppi mutanti di Listeria che non sono in grado di uscire dal phagasome non riescono a stimolare una risposta immunitaria. L'attuale studio mostra perché.

Ucciso Listeria sopprimono il sistema immunitario

Portnoy, Brockstedt, Keith S. Bahjat del Earle A. Chiles Research Institute di Portland, Ore., E Nicole Meyer-Morse del Dipartimento di Molecular di UC Berkeley e Biologia Cellulare iniettato topi con una miscela di attenuato, ma vivono, i batteri che stimolano una buona risposta immunitaria e batteri morti che producono alcuna risposta. Essi hanno scoperto che la risposta delle cellule di questa miscela è stato inferiore se i ricercatori avevano iniettato solo il vaccino efficace.

"Si potrebbe pensare, 'Perché non dovrebbe il ceppo immunogenico ancora immunizzare?' Ma avendo il ceppo non-immunogenico, è soppressa l'immunità ", ha detto Portnoy.

L'implicazione, i ricercatori sostengono, è che il sistema immunitario innato controlla il comportamento e gli antigeni sulla superficie di invasori per sapere come rispondere in modo aggressivo. La risposta iniziale del sistema immune innato determina il livello di risposta del sistema immunitario acquisito.

"È necessario disporre di una risposta innata per ottenere risposte adattative a verificarsi correttamente," ha dichiarato Vance. "Per esempio, un virus ha ucciso potrebbe stimolare certi tipi di segnali innate che portano alla buona produzione di anticorpi, ma potrebbe non generare la risposta giusta per attivare correttamente le cellule T".

"Potenzialmente, se siamo riusciti a capire che tipo di risposte sono quelli che sono davvero meglio a indurre l'immunizzazione, questo potrebbe avere molta importanza per il modo in cui progettiamo i vaccini in futuro", ha aggiunto Vance.

Nuovi vaccini per il cancro, salmonella, antrace

Il lavoro di Portnoy ha già portato a due promettenti vaccini basati su Listeria. Il predecessore di Aduro, Anza Therapeutics, ha collaborato con Portnoy per produrre vaccini Listeria vivo, attenuato contro il cancro e l'epatite C che sono stati valutati per la sicurezza in fase I di sperimentazione clinica. Aduro continua questa linea di lavoro, ma sta sviluppando anche quello che definisce un ucciso, ma metabolicamente attiva (KBMA), sotto forma di Listeria per servire come un vettore di vaccino per una serie di malattie infettive.

KBMA mantiene la capacità di uscire dalla pancia della cellula nel citoplasma della cellula, proprio come dal vivo Listeria, ma, a differenza dal vivo Listeria, non è in grado di crescere, ha detto Portnoy. La strategia KBMA è stata estesa anche ai batteri della salmonella e, più recentemente, per l'antrace, come riportato da Portnoy e Aduro colleghi nel numero di aprile 2009 della rivista Infezioni e Immunità.

Ma Portnoy ha speranza che Listeria può fare ancora meglio. Il suo laboratorio è attualmente alla ricerca di ceppi mutanti di Listeria, che possono mimare il comportamento dei batteri vivi, anche se uccisi o attenuati.

"Il campo è spostato così rapidamente che ora abbiamo l'opportunità di fare i vaccini di design che possono essere utilizzati per diverse applicazioni", ha detto Portnoy, rilevando che egli ha progettato Listeria per esprimere geni estranei, attivare vari percorsi immunitarie, e anche pop o non pop. "Possiamo fare Listeria ballare la salsa."

"Tutta la battaglia con i vaccini è che si desidera che siano completamente immunogenica e completamente avirulent e sicuro, che oggi è una disconnessione", ha detto Portnoy. "Vorremmo attivare questo, in modo che possiamo avere un vaccino completamente sicuro e completamente immunogenico. Questo è ciò che tutti vogliono."

Gli autori della carta PLoS Pathogens includono Portnoy, Brockstedt, Bahjat e Meyer-Morse, oltre a Edward E. Lemmens e Thomas W. Dubensky, ex di Anza Therapeutics, e Jessica A. Shugart della Provvidenza Cancer Center di Portland.

Il lavoro è stato finanziato dal National Institute of Allergy e Malattie infettive del National Institutes of Health.

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