Come una proteina mutata outwits evoluzione e combustibili leucemia

Marzo 29, 2016 Admin Salute 0 5
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Gli scienziati hanno scoperto il segreto della sopravvivenza di una mutazione genetica che alimenta le cellule leucemiche, risolvendo un enigma evolutiva e aprendo la strada ad una terapia altamente mirati per la leucemia. In un articolo pubblicato oggi su Cell, i ricercatori del NYU Langone Medical Center descrivono come una proteina mutata, chiamata FBXW7, si comporta in modo diverso quando espresso in cellule tumorali rispetto a quelle sane. "FBXW7 è essenziale per rendere le cellule del sangue, in modo che il grande mistero è perché una mutazione in un gene così importante per la sopravvivenza sarebbe persistere," dice l'autore Iannis Aifantis, PhD, presidente di patologia alla NYU Langone Medical Center e un Early Career Scientist presso Howard Hughes Medical Institute. "Quello che abbiamo scoperto è che la mutazione colpisce le cellule cancerose ma non le cellule sane."

La proteina FBXW7 regola la produzione di cosiddette cellule staminali ematopoietiche, precursori che danno origine a tutti i tipi di cellule del sangue. Senza FBXW7, il corpo perde la capacità di produrre sangue e poi cede ad anemia. Gli scienziati stanno solo iniziando a capire perché mutato FBXW7 appare in una parte significativa di tumori umani, tra cui gastrica, della prostata, e alcuni tipi di cancro al seno. La mutazione è particolarmente diffuso in T-cellule leucemia linfoblastica acuta, o T-ALL, un tipo raro ma letale di leucemia pediatrica che causa la sovrapproduzione di globuli bianchi immaturi.

Nei loro esperimenti, il dottor Aifantis, lavorando in collaborazione con lo studente laureato Bryan re e altri, ha iniziato introducendo mutato FBXW7 in cellule staminali del sangue sane nei topi. "Abbiamo pensato che la mutazione potrebbe indurre anemia, così come avviene quando FBXW7 viene eliminato," dice il Dott Aifantis. Ma a sorpresa dei ricercatori, non è successo niente - le cellule staminali hanno continuato a produrre cellule del sangue.




Quando i ricercatori hanno poi introdotto nei topi la FBXW7 mutato in leucemiche cellule staminali del sangue - quelle che sovrapproduzione di globuli bianchi e causare la leucemia - il cancro accelerata. "Abbiamo scoperto che la mutazione ha reso le cellule staminali della leucemia molto più aggressivo," dice il Dott Aifantis.

In esperimenti di follow-up, i ricercatori hanno dimostrato che FBXW7 lega e degrada una proteina chiamata Myc, che alimenta le cellule staminali leucemiche, ed è stato a lungo associato con molti altri tipi di tumore e la ricorrenza del cancro dopo il trattamento. Quando FBXW7 è mutato, Myc è lasciato incontrollato, hanno trovato, e la popolazione di cellule staminali del cancro si gonfia. Questa intuizione aiuta anche a spiegare perché le cellule staminali del sangue sane sembrano "ignora" mutato FBXW7. A differenza delle cellule staminali leucemiche, cellule staminali del sangue sane genere giacciono dormienti fino a quando il corpo richiede una fornitura di emergenza di sangue e raramente esprimono Myc. "Le cellule staminali del sangue normali esprimono molto poco Myc, perché non sono in bicicletta. Una mutazione non influisce sul substrato perché il substrato non esiste," dice il Dott Aifantis. "Le cellule staminali della leucemia, tuttavia, esprimono mutazioni Myc e FBXW7 aumentare la sua ricchezza."

I ricercatori hanno poi chiesti se eliminando Myc potrebbe potenzialmente bloccare la leucemia. In effetti, eliminando il gene Myc in topi con leucemia impoverito cellule staminali leucemiche e fermato la crescita dei tumori. Hanno raggiunto gli stessi risultati nei topi e cellule umane e campioni di midollo osseo di T-ALL con una nuova classe di farmaci cancro chiamato un inibitore della BET che blocca Myc. "Abbiamo scoperto che l'inibitore BET potrebbe effettivamente uccidere le cellule staminali della leucemia. E senza le cellule staminali, la leucemia semplicemente non può crescere," dice il Dott Aifantis.

I ricercatori credono di poter utilizzare l'inibitore BET di indirizzare pediatrica e adulta T-ALL leucemia. Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione da parte del National Cancer Institute.

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