Complesso proteina può svolgere ruolo nel prevenire molte forme di cancro

Maggio 16, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford hanno identificato un gruppo di proteine ​​che sono mutato in circa un quinto di tutti i tumori umani. La scoperta suggerisce che le proteine, che sono membri di un complesso proteico che colpisce come il DNA è confezionato in cellule, lavorano per sopprimere lo sviluppo di tumori in molti tipi di tessuti.

L'ampia portata dell'effetto di mutazioni nel complesso, chiamato BAF, compete con quello di un altro soppressore tumorale ben noto chiamato p53. Propizio anche una nozione sempre più che questi cosiddetti complessi cromatina-regolamentazione può funzionare come molto più che semplici governanti cellulari.

"Anche se sapevamo che questo complesso era suscettibile di avere un ruolo nella prevenzione del cancro, non ci siamo accorti di come vasta sarebbe," ha affermato studioso di postdottorato Cigall Kadoch, PhD. "E 'stato spesso pensato che questi complessi svolgono un ruolo di supporto, manutenzione, come nella cella. Ma questo è davvero cambiando."




Azioni Kadoch conducono paternità dello studio con postdottorato studioso Diana Hargreaves, PhD. Gerald Crabtree, MD, professore di biologia dello sviluppo e della patologia, è l'autore senior dello studio, pubblicato online 5 maggio su Nature Genetics.

Complessi cromatina-regolamentazione lavorano per mantenere DNA strettamente condensato, ma anche di consentire l'accesso temporaneo alcune parti per la replica o per consentire l'espressione di geni necessari per la crescita o la funzione della cellula.

I membri del laboratorio di Crabtree sono stati interessati in complessi BAF e la loro funzione per molti anni. Recentemente, hanno riferito sulla rivista Nature che il passaggio subunità all'interno di questi complessi in grado di convertire i fibroblasti umani ai neuroni, che punta al loro ruolo istruttivo in sviluppo e, possibilmente, il cancro.

"In qualche modo questi complessi cromatina-normativo riescono a comprimere i quasi due metri di DNA in un nucleo di circa un millesimo delle dimensioni di una capocchia di spillo", ha detto Crabtree, che è anche membro della Stanford Cancer Institute e un Howard Hughes Medical Institute . "E lo fanno senza compromettere la capacità del DNA da replicare e selettivamente espressa in diversi tessuti - il tutto senza grovigli Nel 1994 abbiamo riportato che i complessi di questo tipo sono stati probabilmente soppressori tumorali Qui dimostriamo che sono mutati.. in quasi il 20 per cento di tutti i tumori maligni umani finora esaminati. "

I ricercatori hanno combinato esperimenti biochimici con il data mining di 44 studi pre-esistenti per venire a loro conclusioni, che non sarebbe stato possibile senza l'avvento di estremamente preciso, a livello di genoma sequenziamento del DNA di singoli campioni di tumori umani. È interessante notare che le mutazioni a determinati subunità, o particolari combinazioni di mutazioni in molti subunità del complesso, sembrano annunciare lo sviluppo di specifici tipi di cancro - favorendo lo sviluppo di ovarico contro il cancro al colon, per esempio.

L'importanza del complesso BAF come soppressore tumorale è ulteriormente accentuato dal fatto che, in alcuni casi, una mutazione in una subunità è sufficiente per avviare lo sviluppo del cancro.

"Per esempio", ha detto Kadoch ", un tipo di mutazione chiamato traslocazione cromosomica nel gene che codifica per una di queste subunità di nuova identificazione, SS18, è noto per essere il segno distintivo di un cancro chiamato sarcoma sinoviale. E 'chiaramente l'evento oncogenico guida e molto spesso l'unica anomalia genomica in questi tumori. " Kadoch e Crabtree pubblicato uno studio a marzo in cella scoprire il meccanismo e funzionali conseguenze di BAF complesso perturbazione sarcoma sinoviale.

La prevalenza sorprendente di mutazioni nel complesso BAF è stato scoperto quando Kadoch ha condotto una serie di esperimenti per determinare esattamente quali proteine ​​della cellula erano veri subunità del complesso. (La composizione proteica esatta del grande complesso varia tra i tipi di cellule e specie.) Kadoch utilizzato un anticorpo che riconosce una componente fondamentale per purificare complessi BAF intatti in vari tipi di cellule, comprese le cellule staminali embrionali e la pelle, nervi e altre cellule. Ha poi analizzato le varie proteine ​​isolate dalla tecnica.

Utilizzando questo metodo, Kadoch identificato sette proteine ​​finora sconosciute per essere componenti BAF. Lei e Hargreaves poi rivolto a studi precedentemente pubblicati in cui il DNA da una varietà di tumori umani erano stati sequenziati per determinare la frequenza uno dei membri del complesso sono stati mutati.

I risultati, una volta che i membri di recente scoperta erano inclusi, sono stati sorprendenti: 19,6 percento di tutti i tumori umani visualizzata una mutazione in almeno una delle subunità del complesso. Inoltre, per alcuni tipi di tumori (come sarcoma sinoviale), ogni campione singolo tumore esaminato aveva una mutazione in una subunità BAF. I risultati suggeriscono che il complesso BAF, quando non mutati, svolge un importante ruolo protettivo contro lo sviluppo del cancro in molti tessuti differenti.

I ricercatori sono ora concentrati su come imparare le mutazioni influenzano l'attività soppressore del tumore del complesso BAF.

"Certamente vogliamo approfondire la nostra comprensione del meccanismo che sta dietro questi risultati", ha detto Hargreaves. "Non promuovono lo sviluppo del cancro inibendo la corretta progressione del ciclo cellulare? O forse influenzano come il complesso è posizionato sul DNA. Vorremmo stabilire come ricapitolare alcune di queste mutazioni sperimentalmente per vedere quali tipi di difetti che introdurre nel complesso. "

Altri autori Stanford dello studio includono postdottorato studioso Courtney Hodges, PhD, e gli ex membri di laboratorio Laura Elias, PhD, e Lena Ho, PhD.

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