Comportamento anomalo molecole SLA; 3-dimensional Immagini di SLA Mutant proteine ​​sostenere due principali teorie su come la malattia è causata

Giugno 13, 2016 Admin Salute 0 1
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Un nuovo studio rivela per la prima volta come le mutazioni del gene portano alla forma ereditaria di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), o morbo di Lou Gehrig. Lo studio suggerisce che le due teorie più importanti di come SLA familiare (FALS) e di altre malattie correlate si sviluppano sono sia a destra in parte.

"Nessuno ha mai dimostrato a livello molecolare come le mutazioni SLA potrebbero portare alla malattia", spiega l'autore dello studio John Hart, Ph.D., direttore della University of Texas Health Science Center a raggi X di Cristallografia core Laboratory di San Antonio. "Usando una tecnica comunemente usata in biologia strutturale, abbiamo potuto vedere i dettagli intimi di come tossici proteine ​​SLA familiare interagiscono. E abbiamo scoperto che le proteine ​​interagiscono in un modo che non dovrebbe essere." Lo studio è stato finanziato dal National Institute of Neurological Disorder and Stroke e appare nel numero di Biologia Nature Structural giugno 2003.

La SLA è una malattia neurologica progressiva, fatale che colpisce di solito a metà vita. Essa provoca debolezza muscolare, porta alla paralisi, e di solito termina con la morte entro 2 a 5 anni dalla diagnosi. Che interessano ben 20.000 americani, ALS si verifica quando le cellule specifiche nervose del cervello e del midollo spinale che controllano il movimento volontario gradualmente degenerano.




Circa il 10 per cento dei casi di SLA sono SLA familiare. Solo un genitore deve avere FALS per trasmetterla ai propri figli, anche se gli uomini sono circa una volta e mezzo più probabilità di sviluppare la malattia rispetto alle donne. Gli studi che rivelano come FALS sviluppa possono dare ai ricercatori nuovi indizi circa l'altro 90 per cento dei casi di SLA - conosciuta come SLA sporadici - e di altre malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer, il Parkinson, e le malattie di Huntington.

Gli scienziati studiano pazienti FALS hanno identificato oltre 90 mutazioni nel gene che dirige la produzione della proteina dismutasi rame-zinco superossido (SOD1). In FALS, le proteine ​​si accumulano in un modo che non dovrebbero formare grandi complessi proteici. Gli scienziati ritengono che questi complessi interferiscono con il trasporto delle cellule nervose, la gestione dei rifiuti cellulari, e altre attività cellulari che impediscono la morte delle cellule. Simili grandi complessi proteici sono stati implicati in altre malattie neurodegenerative.

Usando una tecnica di imaging a 3 dimensioni chiamata cristallografia a raggi X, il dottor Hart ei suoi colleghi hanno confrontato le interazioni tra proteine ​​nelle FALS complessi proteici mutanti alle interazioni tra proteine ​​normali.

Normalmente, le proteine ​​si proteggono aderiscano l'uno all'altro, ricoprendo i bordi con estremità a forma di anello. I ricercatori hanno scoperto che nelle proteine ​​mutanti, i cicli erano nella posizione sbagliata. Questa perdita di protezione sembra portare all'accumulo di proteine ​​tossiche in FALS. La scoperta rivela un nuovo meccanismo per i ricercatori di sfruttare nei loro sforzi per trovare modi per prevenire o curare le malattie neurodegenerative.

Per anni gli scienziati hanno speculato sui meccanismi della malattia nella SLA. I ricercatori hanno inizialmente pensato che la mutazione SOD1 FALS in ha portato ad una diminuzione dell'attività SOD1 e conseguenti danni ossidativi alle cellule. Ma uno studio recente smentita l'idea, che mostra che i topi completamente privo SOD1 vissuto fino all'età adulta senza sviluppare disturbi del movimento. I topi con la mutazione FALS -SOD1 umana, però, è rimasto paralizzato nonostante i livelli normali SOD1.

Gli scienziati hanno ora due teorie principali per cui la sola presenza della proteina SOD1 mutante sembra causare FALS senza interferire con l'attività SOD1.

La nuova teoria danno ossidativo sostiene che le proteine ​​SOD1 mutante producono sostanze chimiche chiamate ossidanti che danno e uccidere le cellule. In poche parole, la proteina SOD1 deve legarsi a un metallo reattivo per formare loop per proteggere i suoi bordi. I ossidanti, tuttavia, spesso danneggiano la proteina mutante SOD1 stesso, interferendo con il legame metallo e lasciando la proteina non protetto.

La teoria aggregazione, invece, sostiene che le proteine ​​SOD1 mutante ripiegano impropriamente, provocando l'inceppamento e formano grandi complessi proteici tossici. I ricercatori ritengono che i complessi proteici interferiscono specificamente con i macchinari di trasporto all'interno delle cellule nervose che controllano il movimento volontario.

Un'aggiunta recente motivata alla teoria aggregazione, suggerito da studi in Parkinson e il morbo di Alzheimer, è che i precursori poro-come aggregati proteici - non gli aggregati stessi - possono essere uccidendo le cellule nervose. In questo studio, il dottor Hart e il dottor Samar Hasnain visto quei precursori, poro-come elicoidali con cristallografia a raggi X, fornendo prove sorprendente che implica la teoria di aggregazione nella SLA.

"Il nostro studio fornisce un modello di come si verifica aggregazione proteica in FALS," dice il Dott Hart. "Ma suggerisce anche che la chimica mortale ossidativo può portare alla perdita di metallo che a sua volta può portare a aggregazione. Questi sono risultati molto interessanti, perché abbiamo le immagini 3-D che supportano due ipotesi distinte."

Questi risultati offrono un contributo unico per l'enorme sforzo di comprendere non solo le cause di, ma anche i possibili modi per trattare o prevenire FALS e altre patologie neurodegenerative.

"Se siamo in grado di capire quello che sta succedendo a livello molecolare, potremmo finalmente essere in grado di sviluppare un farmaco per prevenire il difetto che porta alla malattia", spiega il coautore dello studio Jennifer Stine Elam, uno studente laureato nel laboratorio del Dr. Hart .

Il NINDS è un componente del National Institutes of Health all'interno del Dipartimento di Salute e Servizi Umani ed è principale sostenitore della nazione di ricerca biomedica sul cervello e sul sistema nervoso.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha