Composti chimici ripristinare i livelli di glucosio normale e insulina azione nei topi obesi

Marzo 17, 2016 Admin Salute 0 6
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Il trattamento dei topi obesi e diabetici con composti che agiscono come chaperones chimiche chiamate PBA e TUDCA ripristinato i livelli di glucosio sani e l'azione dell'insulina normale - e ha ridotto la presenza di steatosi epatica - secondo uno studio pubblicato nel 25 agosto questione della Scienza. Il lavoro è stato condotto da un team di ricercatori della Harvard School of Public Health (HSPH).

Diabete di tipo 2 - 90 al 95 per cento di tutti i casi di diabete - colpisce circa 18 milioni di persone negli Stati Uniti, e provoca circa 200.000 morti l'anno. L'obesità è strettamente associata con la resistenza all'insulina ed è uno dei principali fattori di rischio per il diabete di tipo 2. I meccanismi molecolari che legano queste due malattie metaboliche restano sotto inchiesta, e gli attuali opzioni terapeutiche sono limitate.

Gцkhan S. Hotamisligil, presidente del Dipartimento di Genetica e HSPH malattie complesse, è l'autore maggiore della carta Science. Nel 2004, ha guidato un team che ha identificato un importante percorso molecolare che causa il diabete. Una pietra angolare di tale scoperta era una ipotesi che la chiave per la connessione obesità diabete può essere trovato nel reticolo endoplasmatico, o ER - un sistema di membrane piegate e tubuli nel citoplasma delle cellule in cui proteine ​​e lipidi sono prodotti, lavorati, e spediti intorno alla cella. Quando le richieste inusuali - come il grasso in eccesso - sono messi sulla capacità del pronto soccorso, l'organello inizia in mancanza, e la cellula entra in una modalità di emergenza, emettendo segnali di stress. La condizione è chiamata ER stress. Infiammazione cellulare, insulino-resistenza e diabete risultato. (Http://www.hsph.harvard.edu/press/releases/press10142004.htm).




La squadra di Hotamisligil anche precedentemente identificato il gene JNK come una componente chiave che collega l'infiammazione alla segnalazione metabolico e come un gene che interferisce con la sensibilità all'insulina. (Http://www.hsph.harvard.edu/press/releases/press11202002b.html. ER stress sembra innescare l'attività JNK anomala, che è spesso visto in obesità e diabete di tipo 2.

Nella nuova carta Science, Hotamisligil; autore principale Umut Цzcan, un borsista post-dottorato; ed i loro co-autori prima identificato composti che alleviano lo stress ER in modelli cellulari e hanno dimostrato come due di queste sostanze chimiche - PBA (acido butirrico 4-fenil) e TUDCA (taurina-coniugato derivato) - riduzione dello stress ER, ha impedito l'attivazione di JNK, e restaurati normale del glucosio di tipo 2 topi diabetici.

I ricercatori hanno utilizzato l'ob/ob modello murino, dove i topi sono entrambi gravemente obesi e insulino-resistenti. La somministrazione orale di PBA (1 g per kg di peso corporeo) è stato dato a sette a otto settimane di età maschi topi ob/ob e più snelle, topi wild-type per 20 giorni. PBA ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue nel ob/ob topo a quelli dei loro omologhi wild-type entro quattro giorni; i livelli sono stati mantenuti per un massimo di tre settimane, e non sono stati associati con i cambiamenti del peso corporeo. Trattamento PBA anche migliorato la tolleranza al glucosio in topi ob/ob, ha ridotto gli indicatori di stress ER, e ha impedito l'attivazione di JNK e la soppressione di azione dell'insulina nei tessuti periferici.

La somministrazione di TUDCA in un diverso set di ob/ob e topi wild-type normalizzato i livelli di glucosio nel sangue entro una settimana di trattamento dei topi obesi. TUDCA ha contribuito a migliorare la risposta all'insulina, riducendo lo stress ER e sopprimendo l'attivazione del gene JNK.

TUDCA e PBA trattamento apparvero interferire con il deposito di grasso nel fegato, riducendo significativamente la presenza di steatosi epatica - una condizione strettamente correlati a obesità e resistenza all'insulina. Una forma di questa malattia - steatoepatite non alcolica - è associata con l'infiammazione e la creazione di tessuto fibroso, che può portare a cirrosi.

PBA è stato approvato dalla US Food and Drug Administration per l'uso clinico nei disturbi di urea ciclo nell'uomo. TUDCA è stato usato come agente di protezione da fegato malattie epatiche colestatiche umane.

"Già utilizzato in modo sicuro in persone per alcuni disturbi, questi composti e altri come loro possono giustificare un'indagine clinica nei loro effetti sul diabete di tipo 2 negli esseri umani", ha detto Hotamisligil. "Se questi composti funzionano nell'uomo come in modelli sperimentali, potrebbero radicalmente cambiare gli approcci per il trattamento di molti componenti della sindrome metabolica".

I ricercatori di questo studio sono supportati da sovvenzioni dal National Institutes of Health, il Giappone Società per la Promozione della Scienza, e American Diabetes Association.

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