Composti proteggono contro paralisi cerebrale

Aprile 13, 2016 Admin Salute 0 0
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Due composti chimici sviluppati da Northwestern University hanno dimostrato di essere efficace in studi pre-clinici nella protezione contro paralisi cerebrale, una condizione causata da neurodegenerazione che colpisce il movimento del corpo e la coordinazione muscolare.

"I risultati sono stati semplicemente sensazionale, assolutamente incredibile," ha detto Richard B. Silverman, John Evans Professore di Chimica nel Weinberg College of Arts and Sciences della Northwestern, che ha guidato lo sforzo di sviluppo dei farmaci. "C'era una notevole differenza tra gli animali trattati con una piccola dose di uno dei nostri composti e quelli che non erano."

I risultati, pubblicati online sulla rivista Annals of Neurology, suggeriscono che una strategia preventiva per la paralisi cerebrale può essere fattibile per gli esseri umani in futuro.




Nessuno dei feti nati da animali trattati con i due composti morti; più della metà di quelli nati da animali non trattati è morto. Ottanta per cento degli animali trattati con uno dei composti sono nati normale, senza caratteristiche paralisi cerebrale. Sixty-nove per cento degli animali trattati con l'altro composto nacquero normale. Non c'era alcun segno di tossicità negli animali trattati, e la loro pressione sanguigna era normale.

La paralisi cerebrale è causata da una lesione al cervello prima, durante o subito dopo la nascita, anche se in genere non viene diagnosticata fino a dopo l'anno di età. Circa 750.000 bambini e adulti negli Stati Uniti hanno una forma di paralisi cerebrale, con la maggioranza essendo nato con la condizione.

I nuovi composti Silverman e il suo team ha sviluppato inibiscono un enzima presente nelle cellule cerebrali che produce ossido nitrico, abbassando così i livelli di ossido di azoto. A livelli normali, ossido nitrico agisce come neurotrasmettitore ed è importante per il funzionamento neuronale, ma a livelli elevati è stato dimostrato di danneggiare il tessuto cerebrale. Una sovrabbondanza di ossido nitrico si ritiene di svolgere un ruolo nella paralisi cerebrale.

Dopo un processo di sviluppo dei farmaci lungo, Silverman andato al suo collaboratore Sidhartha Tan, MD, un neonatologo dalla NorthShore Università HealthSystem, per testare i due migliori composti su modello animale cerebrale paralisi del Tan. Una fornitura diminuito di ossigeno (ipossia) dalla madre al feto provoca un aumento dei livelli di ossido nitrico nel cervello, che porta a danni cerebrali e neonati con caratteristiche paralisi cerebrale.

Silverman e Tan volevano vedere se potevano prevenire i danni cerebrali nei feti somministrando uno dei composti alla madre prima dell'evento ipossico. Si aspettavano un certo grado di successo, ma sono stati sorpresi da quanto sia efficace il trattamento è stato. I ricercatori attribuiscono la protezione da paralisi cerebrale alla diminuzione dell'enzima cervello e l'ossido nitrico che viene prodotto.

"Dobbiamo ancora portare il fenomeno per l'uomo, che sarebbe molto emozionante", ha detto Tan, che ha studiato l'impatto di ossido nitrico a danno neuronale. "Vi è la necessità tale terribile. Se potessimo dare tranquillamente il farmaco presto per madri in situazioni a rischio, siamo riusciti ad impedire la lesione cerebrale fetale che si traduce in paralisi cerebrale."

Nello sviluppare i farmaci potenziali, Silverman e il suo team sono stati in grado di produrre qualcosa che le aziende farmaceutiche non hanno finora: composti altamente selettivi che inibiscono l'enzima presente nelle cellule cerebrali che produce ossido nitrico, ma che non incidono simili nitrico enzimi-ossido produzione trovati in cellule endoteliali e macrofagi.

Le cellule endoteliali regolare la pressione sanguigna, e macrofagi giocano un ruolo importante nel sistema immunitario. Ridurre la produzione di ossido nitrico avrebbe effetti deleteri sulla un animale, come l'aumento della pressione sanguigna o compromettere il sistema immunitario.

"La sfida era quella di ridurre solo l'ossido nitrico nel cervello e non nelle altre cellule in cui l'ossido di azoto è molto importante", ha detto Silverman, membro del Centro di Northwestern for Drug Discovery and Chemical Biology.

"I primi composti sviluppati da aziende farmaceutiche al bersaglio l'enzima cervello in realtà legato a tutti e tre gli enzimi di ossido di azoto", ha detto. "Questo mi ha fatto pensare che i tre enzimi devono essere molto simile nella struttura. Abbiamo deciso di cercare le differenze di distanza dal sito di legame normale per ottenere selettività solo per l'enzima del cervello."

Questo approccio ha pagato. Silverman e la sua squadra iniziato con una molecola che ha mostrato una buona selettività dell'enzima cerebrale sopra l'enzima macrofagi ma senza selettività sopra l'enzima endoteliale. I ricercatori hanno poi apportate modifiche alla molecola e costruito una libreria di 185 diversi composti che potrebbero essere testati per la selettività che volevano. Hanno trovato 10 buoni. Più modifiche sono state fatte fino a quando avevano pochi composti che erano molto selettivo e molto potente per l'enzima del cervello.

Silverman poi ha iniziato a collaborare con Thomas Poulos, professore del Cancelliere di Biologia Molecolare e Biochimica e cristallografo dalla University of California, Irvine, che aveva lavorato sulla struttura dell'enzima cervello neuronale. Silverman ha mandato diversi composti potenti e selettivi, e Poulos ha prodotto strutture cristalline che mostrano ogni composto legato all'enzima cervello.

"Grazie al talento di Tom e il suo socio Huiying Li abbiamo potuto, per la prima volta, vedere visivamente perché questi composti erano selettivi e anche vedere la differenza tra loro", ha detto Silverman.

Haitao Ji, un borsista post-dottorato che è un esperto in progettazione basata sulla struttura, unito al team di Silverman. Ji ha preso le strutture cristalline di loro molecole legate all'enzima e, usando modelli al computer, nuove strutture progettate con caratteristiche ancora migliori.

Questi composti sono più potente e più selettivi di quelli precedenti. Poulos ha prodotto strutture cristalline dei nuovi composti. Questi sono i composti che Tan testato sulla sua cerebrale modello animale paralisi con risultati promettenti, come riportato dal team di ricerca in Annals of Neurology carta.

"Questo è un grande esempio di una collaborazione multi-istituzionale che non si sarebbe potuto fare senza che ciascuna delle parti - ognuno di noi contribuito qualcosa di diverso", ha detto Silverman. "La scienza sta andando in quella direzione in questi giorni."

I ricercatori avvertono che prendendo i composti a studi clinici è un processo lungo e complicato. Silverman dice loro prossimo piano per rendere i composti ancora più potenti, selettivi e biodisponibili e quindi immaginate partnership con una società che vorrebbe sviluppare ulteriormente i farmaci.

Silverman, Tan, Poulos, Li e Ji (autore principale) sono tutti gli autori della nuova carta. Altri autori sono Jotaro Igarashi, presso la University of California, Irvine; Matthew Derrick, MD, dal NorthShore Università HealthSystem (ex Evanston Northwestern Healthcare); Pavel Martasek, MD, e Linda J. Romano, presso l'Università del Texas Health Science Center; e Jeannette Vasquez-Vivar, dal Medical College of Wisconsin.

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