Concorrenza chimica: Research individua nuovo meccanismo di regolazione dello sviluppo embrionale

Marzo 31, 2016 Admin Salute 0 1
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L'enzima combattuto-over, noto come MAP-chinasi (MAPK), si trova in tutti gli organismi complessi, che vanno dal lievito all'uomo. Vie di segnalazione MAPK, o reti chimiche che coinvolgono l'enzima, sono fondamentali per il normale sviluppo, e difetti di questi percorsi possono portare a gravi disturbi dello sviluppo e il cancro.

Durante lo sviluppo embrionale precoce, una singola cellula indifferenziata diventa un organismo complesso e altamente specializzata contenente una varietà di tipi cellulari diversi disposte in modo molto preciso. Questi modelli, che garantiscono che le strutture del corpo dalla testa-coda e front-to-back sviluppare correttamente e nei luoghi appropriati, si creano quando le cellule rispondono a una serie di segnali chimici da diverse vie di segnalazione. I diversi segnali di patterning ricevuti da ogni cellula sono in ultima analisi combinate per governare il suo futuro destino e dirgli che tipo di cellula dovrebbe diventare.




Fino ad ora, gli scienziati credevano questi percorsi gestiti in gran parte indipendentemente l'uno dall'altro per produrre segnali di proteine ​​che hanno viaggiato per i nuclei di cellule dell'embrione in cui è memorizzato il DNA. Lì, il coordinamento di questi segnali è stato pensato per verificare quando hanno interagito con il DNA cellulare di influenzare e controllare l'espressione di geni. I risultati pubblicati 9 marzo sulla rivista Current Biology, tuttavia, suggeriscono che la concorrenza per l'enzima MAPK tra proteine ​​in differenti percorsi influenze che i segnali vengono inviati alle cellule, che istituisce un biochimico modalità di integrazione segnale che aggiunge un livello precedentemente non di complessità e di controllo lo sviluppo embrionale.

"Sembra che diverse proteine ​​in differenti percorsi sono in competizione per l'enzima MAPK all'interno di questi organismi viventi", ha detto Stanislav Shvartsman, professore associato presso il Dipartimento di Ingegneria Chimica e l'Istituto Lewis-Sigler Integrativa Genomica che ha guadagnato il suo dottorato di ricerca da Princeton nel 1999. "Dal momento che queste proteine ​​sono in lotta per la stessa risorsa limitata - l'enzima - che indirettamente controllano l'un l'altro, che a sua volta coordina i segnali di sviluppo."

Biologia convenzionale insegna che enzimi come MAPK agiscono su alcune molecole, chiamate substrati, per regolare le reazioni chimiche. I nuovi risultati sono sorprendenti in quanto risulta che, attraverso la concorrenza tra loro, i substrati di MAPK sono, infatti, influenzando l'attività dell'enzima.

"In un certo senso, è come la coda scodinzolante del cane", ha detto Shvartsman. "I substrati sono regolano l'enzima, e, per estensione, mediando le reazioni chimiche."

Eric Wieschaus, Squibb professore di Princeton in Biologia Molecolare, che ha ricevuto il premio 1995 Nobel per la medicina per il suo lavoro pionieristico in biologia dello sviluppo, ha detto, "I loro risultati sostengono in modo convincente che queste molecole di segnalazione interagiscono tra loro in modo competitivo tale che anche prima di tutto arriva al DNA, hanno già fatto le decisioni. In sostanza le decisioni non sono solo fatti in termini di DNA, ma anche in termini di proteine ​​che lavorano insieme. Si tratta, in un certo senso, rivoluzionario. "

Il team di ricerca, guidato da Princeton ingegneria chimica studente laureato Yoosik Kim, ha concentrato la sua attenzione sull'interazione tra MAPK e di due proteine ​​coinvolte in due diverse vie di segnalazione per la formazione modello head-to-tail. La prima di queste proteine ​​è parte del percorso che governa lo sviluppo della testa. La seconda proteina gioca un ruolo significativo nel circuito chimico che controlla lo sviluppo delle estremità dell'embrione, compresa la coda.

Utilizzando tecniche speciali per visualizzare se le proteine ​​hanno interagito con l'enzima MAPK, la squadra ha trovato che la quantità relativa della prima proteina controllato quante enzima era disponibile per interagire con la seconda proteina. Ad esempio, nella porzione dell'embrione che sarebbe diventata la testa, dove la concentrazione della prima proteina era alto, tanto meno enzima era disponibile per agire sulla seconda proteina rispetto all'altra estremità dell'embrione, in cui la coda finirebbe sviluppare.

"Questo concorso fa in modo che gli stessi segnali di enzimi vengono interpretati in modo diverso in testa e in coda, consentendo in tal modo per l'integrazione di segnali multipli", ha detto Shvartsman.

In base a come l'enzima interagito con le proteine ​​nella regione della testa dell'embrione, il team ha previsto che un terzo di proteine ​​potrebbe anche essere in competizione per l'enzima MAPK in quella zona. Per verificare l'ipotesi, i membri del team di ricerca presso l'Istituto per la ricerca medica Israele-Canada presso l'Università Ebraica di Gerusalemme hanno usato una serie di tecniche sperimentali per verificare che la loro proteina proposta potrebbe legarsi all'enzima, un'abilità che era precedentemente sconosciuto. Questi risultati suggeriscono che il modello di concorrenza può fornire un nuovo modo per identificare le proteine ​​che sono coinvolte in vie di segnalazione.

Al di là di avanzare la comprensione fondamentale dei meccanismi che controllano patterning embrionale, il lavoro ha implicazioni per come bersaglio le cellule tumorali, che spesso presentano segnalazione MAPK iperattivo.

"Secondo la nostra idea di concorrenza substrato, l'attività di segnalazione MAPK diretto verso un determinato substrato diminuisce quando si introduce un substrato in competizione", ha detto Kim. "In teoria, è possibile ridurre l'attività di MAPK se si introduce una proteina la cui unica funzione è quella di legarsi a MAPK e quindi agire come inibitore competitivo della MAPK segnalazione a tutti gli altri supporti." Questa strategia potrebbe un giorno permettere agli scienziati di rallentare o fermare MAPK pathway di segnalazione nelle cellule tumorali con l'aggiunta di una proteina che monopolizza l'enzima MAPK, interrompendo effettivamente il circuito chimica di una cellula tumorale.

In futuro lavoro, i ricercatori hanno in programma di condurre esperimenti per studiare la concorrenza tra le altre proteine ​​che si legano a MAPK e di studiare come questa competizione per l'enzima MAPK si manifesta in altri organismi. Il gruppo intende inoltre esplorare come le proteine ​​certo sono in grado di outcompete altre proteine ​​per l'attenzione del enzima, forse legandosi maggiormente efficiente o alla molecola. Nel tempo, il gruppo può espandere il suo lavoro per valutare se i modelli simili della concorrenza influenzano l'attività di diversi enzimi in altre vie di segnalazione.

Oltre a Kim e Shvartsman, il team comprendeva Princeton ricerca associare Matthieu Coppey; Rona Grossman e Ze'ev Paroush dell'Istituto di ricerca medica Israele-Canada; e Leiore Ajuria e Gerardo Jimenez dell'Istituto Barcellona per Biologia Molecolare. La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health, la Israel Science Foundation, l'Israel Cancer Research Fund, il Charitable Foundation Krol, il Ministero della Scienza e dell'Istruzione spagnolo, e la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avancats.

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