Controlli quasi identica di geni del sistema immunitario nei topi e nell'uomo accenno a New trattamento dell'asma

Aprile 27, 2016 Admin Salute 0 2
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Tre potenti proteine ​​del sistema immunitario, evoluti per eliminare noi di intestinalparasites, ora spesso lanciano attacchi sbagliata nella nostra vie respiratorie, provocando thecongestion di asma che lascia milioni senza fiato.

Studiando il meccanismo genetico che controlla la produzione di questi immunesoldiers chiamate citochine, un team di scienziati ha dimostrato un potentialstrategy mettere a tacere la loro cilecca e sedare la risposta asma.

In back-to-back le carte in aprile e maggio, i ricercatori della UC San Francisco eil Lawrence Berkeley National Laboratory (LBL) riferiscono che un tratto di DNAcontrolling tutti e tre i geni di citochine è così simile negli esseri umani e nei topi che themouse DNA possono attivare i tre umano geni inseriti in un topo.




I ricercatori hanno dimostrato anche che l'attività di tutti e tre geni può essere atleast parzialmente bloccato, suggerendo che un singolo farmaco potrebbe essere utilizzato per attackasthma alla fonte genetica. Tale farmaco potrebbe essere testato in modo affidabile in topi, il loro studio mostra.

"L'obiettivo principale della nostra ricerca è stato quello di dimostrare che se non codingregions di DNA (tratti che non contengono geni) sono stati conservati in speciesseparated da molti milioni di anni, probabilmente svolgono funzioni vitali", ha detto Richard Locksley, MD, ricercatore in il professore Howard Hughes Medical Instituteand della medicina e microbiologia/immunologia presso UCSF.

"Ma nella scelta di una regione di DNA che modula i geni per le citochine IL-4,5 e 13, si tratta di geni che sono espressi in modo drammatico asthmaand altre malattie allergiche. I nostri esperimenti dimostrano che tutti e tre i geni areregulated dalla stessa non regione codificante di DNA, e l'interruzione di questo controlaffects tutti tre geni contemporaneamente. Bloccando l'attività di questa regione, weshould essere in grado di bloccare l'espressione di tutti i tre geni. "

Molti farmaci sono ora progettati per interferire con l'attività di una singola geneor la proteina codificata da tale gene, ma lo sviluppo di un farmaco per trattare una diseasecaused da almeno tre geni potrebbero essere molto più difficili, Locksley said.Targeting una regione del genoma che Controlli espressione dei tre geni atonce possono offrire una soluzione.

La dimostrazione che i geni umani per IL-4, 5 e 13 possono essere faithfullyexpressed nei topi sotto il controllo del DNA del mouse viene pubblicato inthe numero di maggio del Journal of Immunology. L'autore principale è Dee A. Lacy, MD, PhD, socio di ricerca nel Howard Hughes Medical Institute presso UCSF; seniorauthor è Richard Locksley. Gli scienziati LBL collaborato sulla ricerca eil carta.

La pubblicazione arriva poche settimane dopo il team, guidato da scienziati LBL, identificato l'elevato grado di somiglianza tra il mouse e il DNA stretchesof umana che regolano l'espressione dei geni. Questi risultati sono stati pubblicati inthe 7 aprile della rivista Science.

Negli ultimi dieci anni un principio potente è emerso che i geni condivisi byevolutionarily specie lontane possono svolgere ruoli importanti per la organismsand può fornire una finestra per comprendere i meccanismi genetici di base. Il researchby la squadra UCSF/LBL estende questo principio alle porzioni non gene di thegenome.

"Se l'evoluzione conservata una sequenza sopra 70 to90 milioni di anni da quando gli esseri umani miceand divergenti, che probabilmente ha una funzione", spiega il genetista Kelly Frazer, PhD, scienziato senior presso divisione Life Sciences di LBL, senior autore sulla carta theScience e co-autore sulla carta immunologia. "Se la sua funzione isto determinare la struttura di una proteina codificata da un gene o per regolare geneexpression, dovremmo essere in grado di identificare tali sequenze però topo-to-humansequence confronti."

Nella ricerca riportata nel Journal of Immunology, gli scienziati insertedhuman segmento cromosoma 5q31which contiene i geni per le tre humaninterleukins (ILS) nel cromosoma di un topo che include tale species'versions di questi geni.

"Sorprendentemente," riportano, "questi Ils umani sono stati espressi fedelmente CD4 + cellule T in vitro e in vivo. Questi dati supportano l'esistenza di elementi conservedregulatory vicino al cluster citochina sé che consente theactivation e/o espressione stabile di tipo 2 geni di citochine in modo cellula-specifico andlineage ".

I risultanti ceppi di topi transgenici hanno mostrato un normale sviluppo del sistema linfatico, i ricercatori hanno segnalato. Tuttavia, i topi ha sviluppato un minor numero di cellule mouseIL-4-produttori, suggerendo la concorrenza esiste tra il mouse e humancytokines geni di espressione in topi transgenici.

Il fatto che tra cui una copia umana "extra" dei geni riduce onexpression delle copie del mouse suggerisce di Locksley che qualche "tasso-limitingfactor sta analizzando il DNA si estende per trovare questi geni."

"La speranza è che gli studi di questo meccanismo può guidare nuovi therapeuticstrategies di chiudere l'espressione di questi geni associati con allergicdiseases e asma", dice Locksley.

Infezioni da anchilostomi e altri parassiti inducono un potente fromcytokines risposta IL-4 e IL-13, scrivono i ricercatori. Anchilostomi sono worldparasite importante, infettando quasi un miliardo di persone. I vermi mezzo pollice comunemente boreinto corpo attraverso i piedi nudi e si dirigono verso l'intestino dove theyreproduce. Una femmina può produrre più di 20.000 uova al giorno. Il interleukinsregulate la risposta immunitaria intestinale per i vermi, e combinare la contrazione muscolare toorchestrate liscia, produzione di muco e attacco da immunecells che insieme portano alla espulsione dei vermi, Locksley spiega.

Vermi intestinali infettano sostanzialmente tutti i neonati ei bambini in developingcountries, Locksley dice, e alcuni scienziati ritengono che questo tipo di immuneresponse può diventare misdirected, non più nel ruolo probabilmente evolvedto gioco ma concentrandosi invece su virus e allergeni inalati nel tratto therespiratory.

"Il marcato aumento dell'asma nei paesi sviluppati può rappresentare la paga priceWe per scarpe e calcestruzzo, che hanno eliminato la consueta patogeno targetand i tempi in cui questo tipo di risposta immunitaria normalmente becomedirected per l'intestino", dice Locksley.

Co-autori con Lacy, Locksley e Frazer sul Journal of Immunology, carta e collaboratori sulla ricerca, sono Zhi-En Wang, MD, specialista di ricerca inThe Howard Hughes Medical Institute (HHMI) presso UCSF; Clifford J. McArthur, specialista di ricerca presso UCSF; Derek J. Symula, PhD, ricercatore presso LBL, e Edward M. Rubin, MD, PhD, scienziato senior presso LBL.

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health e il HowardHughes Medical Institute.

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