Controllo ormonale di leucemia Rare fa luce su basi molecolari del cancro

Maggio 18, 2016 Admin Salute 0 0
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Spesso nella scienza è l'eccezione che illumina la regola. Così, quando i ricercatori della University of Pennsylvania Medical Center hanno chiarito il meccanismo biochimico dietro leucemia promielocitica acuta (APL), simultaneamente chiarito un processo implicato in molti altri tipi di tumore. APL è un tumore del midollo osseo che colpisce circa 3.000 persone negli Stati Uniti ogni anno.

"Questo studio prende in causa esatta biochimico e genetico della crescita incontrollata delle cellule in questo leucemia", spiega Mitchell A. Lazar, MD, PhD, capo della divisione di endocrinologia, diabete, e il metabolismo. "Comprendere le basi molecolari di questa malattia ci insegnerà lezioni importanti sul cancro in generale." Penn ricercatori e colleghi dell'Istituto Europeo di Oncologia di Milano riportano i loro risultati nel 19 febbraio numero di Nature.

L'errore genetico che rende APL così mortale è una traslocazione tra due cromosomi. Questi cromosomi si rompono e si fondono nuovamente durante la divisione cellulare, causando un nuovo gene con materiale proveniente da ciascuna. La proteina codificata dal nuovo gene è chiamato una proteina di fusione. Traslocazioni cromosomiche figura in molti tipi di tumori.




Nel 95 percento dei casi APL, la proteina di fusione è un prodotto di un gene chiamato PML sul cromosoma 15 e il gene per il recettore dell'acido retinoico (RAR) sul cromosoma 17. In un'altra 4 percento dei casi, la proteina è una fusione tra RAR e un gene per una proteina di funzione sconosciuta chiamata PLZF.

"Il coinvolgimento del recettore dell'acido retinoico in entrambe le forme di APL è la chiave per comprendere le complesse genetica di questa malattia", dice Lazar. Il recettore è regolato da vitamina A, che viene convertito l'ormone acido retinoico-gene che controlla una volta nel corpo. "È interessante notare che, a pochi anni fa, i ricercatori hanno scoperto che un rimedio a base di erbe cinesi curava maggior parte dei casi APL in cui è stato utilizzato", osserva. "Si scopre che il principio attivo è l'acido retinoico derivato dalla vitamina A. La stragrande maggioranza dei pazienti APL trattato con acido retinoico andare in remissione, ma una piccola parte di pazienti non lo fanno."

L'acido retinoico e la sua espressione genica del recettore regolare con una complessa interazione di blocco e attivare le molecole. In assenza di acido retinoico, i blocchi recettore un gene legandosi ad una co-repressore. In presenza dell'ormone, la co-repressore viene rilasciato e un co-attivatore trasforma un gene. La parte recettore dell'acido retinoico di entrambe le proteine ​​di fusione PML e PLZF lega il co-repressore.

"Il nostro lavoro mostra che nel 95 per cento dei casi di APL, l'acido retinoico prende essenzialmente fuori dal co-repressore, permettendo geni per ottenere acceso, ed i leucociti sono autorizzati a progredire lungo il loro corretto percorso di sviluppo, non riprodurre incontrollabile", spiega Lazar . "Questo dimostra perché l'acido retinoico funziona come trattamento nella stragrande maggioranza dei casi APL - quelli che coinvolgono la proteina di fusione PML."

In una piccola percentuale di casi - quelli che coinvolgono PLZF - acido retinoico non rilascia il co-repressore. "Purtroppo, la parte PLZF della proteina di fusione lega la co-repressore in modo tale che non è regolata da acido retinoico," dice Lazar. "Ci sono state molte teorie per spiegare la biologia molecolare di questo leucemie, ma questo è il primo a spiegare perché l'acido retinoico è un trattamento meraviglioso per alcuni, ma non tutti, i casi. Per quanto concerne il trattamento, il passo successivo è quello direttamente indirizzare i co-repressori. "

Ricercatori italiani Saverio Minucci e Pier Giuseppe Pelicci collaborato a questo studio, che è stato finanziato in parte dal National Institute for Diabetes, Digestive, e malattie renali.

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