Crosstalk tra i percorsi di segnalazione cellulare critici detiene indizi per invasione tumorale e metastasi

Aprile 6, 2016 Admin Salute 0 30
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Due vie di segnalazione essenziali per il normale sviluppo umano - il Wnt/senza ali (Wnt) e del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) percorsi - interagiscono in modi che possono promuovere l'invasione delle cellule tumorali e metastasi, i ricercatori della University of Texas MD Anderson Cancer Center segnalare nel 25 novembre questione della Molecular Cell.

Questa interazione di recente caratterizzato coinvolge tre componenti di segnalazione noti per correlare con carcinoma invasivo - attivazione di EGFR, elevata della proteina chinasi attività CK2, e aumento di beta-catenina - T-cell factor factor/enhancer linfoide (TCF/LEF-1) attività trascrizionale .

"Questi risultati sottolineano l'importanza dell'attivazione Wnt-indipendente e non-canonica di beta-catenina nello sviluppo del tumore", ha detto l'autore senior Zhimin Lu, MD, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Neuro-Oncologia del MD Anderson. Si aprono anche nuove possibilità per biomarcatori che indicano la prognosi o la guida di trattamento.




Wnt segnalazione e adesione cellula-a-Cell

Segnalazione delle cellule è un processo complesso e preciso che permette alle cellule di crescere, differenziarsi (si è specializzata) e, infine, muoiono (apoptosi). Questo processo ordinato è responsabile per il normale sviluppo di organi e tessuti. Alterazioni nella segnalazione all'interno delle cellule e tra le cellule, tuttavia, possono disturbare il contatto cellula-cellula che aiuta mantiene le cellule tumorali in posto. Perdita di contatto cellula-cellula conduce alla migrazione delle cellule tumorali, invasione e metastasi.

La via di segnalazione Wnt svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo delle cellule, la proliferazione e la differenziazione. Le mutazioni in questo importante percorso che porta alla attivazione di beta-catenina sono responsabili di molti tipi di cancro, tra cui il cancro del colon. Tuttavia, beta-catenina può essere attivato anche in modo mutazione indipendente in altri tipi di tumore.

Una componente chiave del pathway Wnt, beta-catenina combina con alfa-catenina e regola l'adesione cellula-cellula. Esso interagisce anche con alfa-catenina nel nucleo.

La componente alfa-catenina di questo complesso beta-catenina/alfa-catenina ha un effetto inibitorio sulla beta-catenina, che aiuta a mantenere la migrazione delle cellule tumorali e l'invasione sotto controllo. Questa inibizione è persa, tuttavia, quando si attiva il pathway EGFR. Dopo l'attivazione, beta-catenina diventa untethered da alfa-catenina e trasloca nel nucleo della cellula, dove aumenta l'espressione di geni bersaglio chiave coinvolti nell'invasione delle cellule tumorali e metastasi.

New Pathway Regola beta-catenina transattivazione

Il team MD Anderson guidato ha fatto una scoperta sorprendente: Beta-catenina può anche recarsi al nucleo mediante attivazione del pathway EGFR-e lo fa indipendentemente Wnt o mutazioni. Il percorso appena descritto interrompe il complesso catenina beta-catenina/alpha attraverso un recettore chinasi EGFR-extracellulare (ERK) -Concentrati chinasi CK2- fosforilazione a cascata. I ricercatori hanno notato che questa cascata culmina nella fosforilazione di alfa-catenina e, infine, promuove l'attivazione di beta-catenina nel nucleo e la successiva invasione delle cellule tumorali.

I ricercatori hanno trovato prove di rilevanza clinica del percorso appena identificato quando hanno esaminato campioni di glioblastoma umano. In particolare, i livelli di alfa-catenina fosforilazione correlate con livelli di attività ERK e con gradi di malignità.

"Nel loro insieme, questi risultati dimostrano l'importanza di questo percorso nella formazione e progressione tumorale", ha detto il dottor Lu, "e rivelano potenziali marcatori per la prognosi e terapia." Laboratorio del Dr. Lu sta attualmente identificando i geni a valle di beta-catenina, che può essere determinante nella progressione tumorale.

Questa ricerca è stata sostenuta da un American Cancer Society Research Scholar Award e sovvenzioni dalla Società Brain Tumor e Phi Beta Psi Sorority, un assegno di ricerca istituzionale dal MD Anderson Cancer Center; e una borsa di studio del National Cancer Institute, tutto assegnato a Lu.

Co-autori con il dottor Lu sono Haitao Ji, Ph.D., del Brain Tumor Center MD Anderson e Dipartimento di Neuro-Oncologia e il Laboratorio per la chiave molecolare Enzymology e Ingegneria, Ministero dell'Istruzione, Università di Jilin, Changchun, in Cina; Xuexun Fang, Ph.D., anche del Laboratorio chiave per Enzimologia Molecolare; Ji Wang e Bingliang Fang, MD, Ph.D., del Dipartimento di Chirurgia Toracica e Cardiovascolare del MD Anderson; Heinz Nika e David Hawke di Dipartimento di Patologia Molecolare di MD Anderson; Susan Keezer e Qingyuan Ge, Ph.D., di Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, Massachusetts; David W. Litchfield, Ph.D., del Dipartimento di Biochimica e Oncologia, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada; e Kenneth Aldape, MD, del Dipartimento di Patologia del MD Anderson.

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