Deadly immune 'storm' causata da infezioni influenzali emergenti

Marzo 18, 2016 Admin Salute 0 3
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Gli scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno mappato gli elementi chiave di una grave reazione eccessiva immunitario - una "tempesta di citochine" - che possono sia ammalarsi e uccidere i pazienti con infezione da alcuni ceppi di virus influenzale.

I loro risultati, pubblicati in questa settimana in linea Early Edition degli Atti della National Academy of Sciences, anche chiarire il funzionamento di una nuova potente classe di composti anti-infiammatori che impediscono questa reazione eccessiva immune in modelli animali.

"Abbiamo dimostrato che con questo tipo di droga, possiamo calmare la tempesta abbastanza per interferire con la malattia di origine virale e danno polmonare, pur consentendo l'host infetto per montare una risposta immunitaria sufficiente ad eliminare il virus," ha dichiarato John R. Teijaro, un assistente professore presso il Dipartimento di Immunologia e microbica Science TSRI e primo autore dello studio.




"Questo studio fornisce intuizioni meccanismi che sono chimicamente trattabili e possono modulare queste tempeste di citochine", ha detto Hugh Rosen, professore presso il Dipartimento di Chimica Fisiologia del TSRI e autore senior dello studio con Michael BA Oldstone, professore del Dipartimento di Immunologia e microbica Science TSRI .

Calmare la tempesta

Una tempesta di citochine è una sovrapproduzione di cellule immunitarie e dei loro composti attivanti (citochine), che, in una infezione di influenza, è spesso associata a un aumento di cellule immunitarie attivate nei polmoni. L'infiammazione polmonare conseguente e accumulo di liquidi può portare a insufficienza respiratoria e può essere contaminato da una polmonite batterica secondaria - spesso aumentando la mortalità nei pazienti.

Questo fenomeno poco compreso è pensato a verificarsi in almeno alcuni tipi di infezioni e le patologie autoimmuni, ma sembra essere particolarmente rilevante in focolai di nuove varianti di influenza. Tempesta di citochine è ora vista come una delle principali cause probabili della mortalità nel 1918-1920 "influenza spagnola" - che ha ucciso più di 50 milioni di persone in tutto il mondo - e la "influenza suina" H1N1 e H5N1 "influenza aviaria" degli ultimi anni. In queste epidemie, i pazienti con maggiori probabilità di morire erano relativamente giovani adulti con apparentemente forti reazioni immunitarie per l'infezione - mentre ordinarie epidemie influenzali stagionali colpiscono in modo sproporzionato i più giovani e gli anziani.

Negli ultimi otto anni, Rosen e di laboratori di Oldstone hanno collaborato per analizzare la tempesta di citochine e di trovare cure per esso. Nel 2011, guidati da Teijaro, che allora era un socio di ricerca nel Oldstone Lab, il team TSRI individuate cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni nei polmoni come il orchestratori centrali della tempesta di citochine e l'infiltrazione di cellule immunitarie durante l'infezione influenzale H1N1.

In uno studio separato, i ricercatori hanno scoperto che TSRI potessero calmare questa reazione nociva nei topi e furetti influenzale infetta utilizzando un composto farmaco candidato di attivare i recettori del sistema immunitario di smorzamento (recettori S1P1) sulle stesse cellule endoteliali. Ciò ha impedito la maggior parte dei soliti mortalità per infezione da H1N1 - e lo ha fatto molto più efficace rispetto al farmaco antivirale oseltamivir esistente, anche se la combinazione di entrambe le terapie funzionato ancora meglio. "E 'stata davvero la prima dimostrazione che inibendo la tempesta di citochine è protettivo", ha detto Teijaro.

Mappare un percorso di andata

Per il nuovo studio, Teijaro ei suoi colleghi hanno cercato di mappare i principali elementi della tempesta di citochine infezione H1N1. Per farlo, hanno usato tecniche genetiche knock-out per allevare topi che mancano di uno o più sensori molecolari di infezione da virus influenzale e poi osservate la risposta alle infezioni da virus dell'influenza H1N1.

Gli esperimenti hanno dimostrato che battendo qualsiasi via di infezione-sensing ha effetti relativamente modesti sul smorzamento risposta citochine e cellule immunitarie polmone-infiltrazione. In ogni caso, un composto farmaco sperimentale (CYM5442) che attiva i recettori S1P1 buttato giù molto più.

"Ciò dimostra che la nostra droga è non funziona attraverso un percorso selettivo, ma molto di più in generale", ha detto Teijaro. "Molte citochine differenti sono indotti in questa reazione, in modo semplice blocco non è certamente sufficiente a ridurre la malattia polmonare."

Mentre effetto di CYM5442 è ampio, la sua azione è selettivo sulle cellule che portano il sfingosina-1-fosfato 1 del recettore (S1P1R). Teijaro sottolineato che è anche lievi di quelli degli steroidi, che agiscono indiscriminatamente su tutte le cellule linfoidi, e altri potenti farmaci immunosoppressori, che possono bloccare la risposta immunitaria così completamente che un virus infettante finisce replicare fuori controllo.

Una versione ottimizzata di CYM5442, inizialmente sviluppato da Rosen e compagni TSRI chimico Ed Roberts, ha ottenuto la licenza per la società farmaceutica Receptos. Ora è in fase 3 dei test clinici per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente e Phase 2 studi per la colite ulcerosa. Altri agonisti del recettore S1P1 sono in fase di sviluppo per le condizioni infiammatorie. A meno specifico agonista del recettore S1P - che colpisce S1P1, ma colpisce anche S1P3, S1P4 e S1P5, con potenziali effetti off-target - è già stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla.

"Vorremmo capire tutti i percorsi attraverso i quali agonisti S1P1 lavorano e, attraverso l'individuazione di arresto specifico/start punti, capire il modo migliore per indirizzare i percorsi con farmaci future", ha detto Teijaro, che ha in programma ulteriori studi con i suoi colleghi per determinare quali altri tipi di cellule sono coinvolti nell'orchestrare e forse calmare la tempesta di citochine. "Spero il nostro lavoro può contribuire ulteriormente a lungo track record di TSRI di successo nel impiegare piccole sonde molecola accoppiati a strumenti genetici e biochimici per fornire una visione biologica nei processi patologici patologici."

Oltre a Teijaro, Rosen e Oldstone, i co-autori dello studio, "Mapping the innata cascata di segnalazione essenziale per la tempesta di citochine durante l'infezione da virus influenzale," sono stati Kevin B. Walsh e Stephanie Rice, sia del laboratorio Oldstone durante lo studio .

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