Dettagli Studio struttura del potenziale bersaglio per l'HIV e farmaci contro il cancro

Maggio 21, 2016 Admin Salute 0 2
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La molecola, CXCR4, è parte di una grande famiglia di proteine ​​chiamate proteine ​​G recettori accoppiati (GPCR). Queste molecole coprono la membrana cellulare e trasmettono segnali dall'ambiente esterno all'interno della cellula. GPCR controllo aiuto praticamente in ogni processo corporeo, tra cui la crescita cellulare, la secrezione ormonale e la percezione della luce. Quasi la metà di tutti i farmaci sul mercato di riferimento questi recettori.

"Gli scienziati hanno studiato CXCR4 per anni, ma sono stati solo in grado di indovinare quello che sembra", ha detto il direttore NIH Francis S. Collins, MD, Ph.D. "Ora che abbiamo la struttura, abbiamo un quadro molto più chiaro di come funziona questo medico importante molecola, aprendo intere nuove aree per la scoperta di nuovi farmaci."




I ricercatori, guidati da Raymond C. Stevens, Ph.D., del Scripps Research Institute di La Jolla, in California., Riferiscono le loro constatazioni nel 7 OTTOBRE 2010, anticipo numero online della rivista Science. Lo studio ha ricevuto il sostegno di due importanti iniziative: il programma NIH biologia strutturale del Fondo comune NIH e l'Iniziativa Protein Structure (PSI).

Mentre una molecola denominata CD4 è il recettore primario per HIV, CD4 non è sufficiente per il virus di penetrare cellule. Nel 1996, un team di ricercatori dell'Istituto Nazionale di NIH di allergie e malattie infettive (NIAID) ha scoperto che CXCR4 agisce come un co-recettore aiutando HIV entrare nelle cellule.

Normalmente, CXCR4 aiuta ad attivare il sistema immunitario e stimolare il movimento delle cellule. Ma quando i segnali che attivano il recettore non sono regolate correttamente, CXCR4 può stimolare la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Ad oggi, CXCR4 è stato collegato a più di 20 tipi di cancro.

Gli scienziati Scripps Research hanno cercato di far luce su come funziona la CXCR4 catturando istantanee della proteina utilizzando un metodo di determinazione della struttura chiamata cristallografia a raggi X. Per capire come le molecole naturali potrebbero legare e segnalare attraverso il recettore e per vedere come potenziali farmaci potrebbero interagire con esso, hanno esaminato CXCR4 legato a inibitori noti della sua attività.

Determinare la struttura di CXCR4 ha rappresentato una grande sfida perché le proteine ​​di membrana sono notoriamente difficili da convincere in forma cristallina richiesta per la tecnica di X-ray. Dopo tre anni di condizioni di produzione, la stabilizzazione e cristallizzando la molecola ottimizzazione, gli scienziati hanno finalmente generati cinque strutture distinte di CXCR4.

Le strutture hanno mostrato che molecole CXCR4 formano coppie strettamente collegati, confermando dati da altri esperimenti indicano che l'abbinamento gioca un ruolo nel corretto funzionamento del recettore. Con questa conoscenza, gli scienziati possono approfondire come i duetti potrebbero regolare l'attività del CXCR4 e capire meglio come funziona CXCR4 in condizioni normali e di malattia.

Le immagini hanno anche mostrato che CXCR4 ha la forma di due bicchieri di vino bianco toccando in un brindisi, con gli inibitori legati ai lati delle bocce. In dettaglio questi contatti, i ricercatori hanno detto che le immagini suggeriscono come progettare composti che regolano l'attività CXCR4 o bloccare l'ingresso dell'HIV nelle cellule. Se sviluppato in farmaci, questi composti potrebbero offrire nuovi modi per trattare l'infezione da HIV o il cancro.

"Un approccio alla determinazione strutture proteiche che è stato sviluppato con il sostegno del Fondo comune NIH e il PSI sta pagando dividendi enormi", ha dichiarato Jeremy M. Berg, Ph.D., direttore dell'Istituto Nazionale di General Medical Sciences, che supporta il PSI. "E dimostra come il progresso tecnico fornisce una base per i rapidi progressi, e si mette in mostra anche i vantaggi di collaborazioni tra biologi strutturali e scienziati che lavorano in altri settori per affrontare i problemi di fondamentale importanza con un enorme potenziale per applicazioni mediche."

La ricerca è stata sostenuta anche dal NIAID e il Centro Nazionale per la Ricerca Risorse, anche parte del NIH.

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