Diabolical duo: Conosciuto gene del cancro al seno ha bisogno di partner di avviare, tumori spread

Giugno 20, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori riferiscono nella rivista Cancer Cell che Metadherin o MTDH, gioca un ruolo nella crescita iniziale dei tumori, che avviene molto prima del ruolo del gene nella metastasi del cancro in altre parti del corpo. Inoltre, il gene non era necessario per la crescita cellulare normale e lo sviluppo nei topi, indicando che terapie che hanno come target questo gene sono suscettibili di avere un buon profilo di sicurezza, i ricercatori relazione.

"Questo è uno dei primi esempi di un gene che gioca un ruolo cruciale in entrambe le fasi precoci e tardivi di progressione del cancro al seno", ha detto l'autore senior corrispondente Yibin Kang, di Princeton Warner-Lambert/Parke-Davis Professore di Biologia Molecolare. "Se riusciamo a trovare una molecola per bloccare la funzione di MTDH e invertire il processo, questo potrebbe avere un forte impatto su molti tipi di cancro."




MTDH stato inizialmente identificato come un gene che spinge la diffusione, o di metastasi, di cellule tumorali della mammella del mouse dal Dr. Ruoslahti presso il Burnham Institute nel 2004. Il ruolo di Metadherin nel cancro al seno umano è stato ulteriormente sottolineato da uno studio del 2009 dal laboratorio Kang quando i ricercatori ha osservato che il gene è stato altamente espresso - il che significa che produce proteine ​​MTDH a livelli anormalmente elevati rispetto alle cellule normali - in oltre il 40 per cento dei campioni di tumore ottenuti da pazienti con cancro mammario. Successivi studi in laboratorio hanno rivelato che Kang MTDH sovraespressione è associata a tassi di sopravvivenza poveri, aumento del rischio di metastasi e di resistenza alla chemioterapia.

Il cancro al seno invasivo colpisce 1 donna su 8 e causa circa 40.000 morti ogni anno negli Stati Uniti. Circa il 20 per cento delle donne con tumore al seno vanno a sviluppare tumori che si diffondono in tutto il corpo, sono resistenti alla chemioterapia, e sono spesso fatali.

Per effettuare questo studio, primo autore Liling Wan, che ha guadagnato il suo dottorato presso la Princeton quest'anno, ha condotto esperimenti su topi che erano stati geneticamente modificati per la mancanza del gene MTDH. "Abbiamo osservato il normale sviluppo e la crescita nei topi che mancava il gene MTDH, e pertanto stabilito che il gene non è essenziale per la vita normale", ha detto Wan.

Wan e colleghi poi esaminato topi che sono stati geneticamente modificati per sviluppare il cancro al seno e ha scoperto che i topi senza MTDH aveva significativamente meno tumori e non più di un decimo del carico tumorale osservata nei topi con il gene.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che solo quando MTDH è legato alla sua proteina partner SND1, fa il tumore-avvio e il comportamento metastatico derivarne. In condizioni di stress durante la formazione di tumori, MTDH protegge SND1 dal degrado. Questo permette alle cellule tumorali di avvio, la radice dei tumori, per sopravvivere e ampliare, eventualmente dando origine a tumori di grandi dimensioni. Quando MTDH stata geneticamente eliminato, SND1 diventato instabile sotto stress oncogenico e non era più in grado di sostenere tumore iniziazione. Queste cellule hanno subito la morte cellulare indotta da stress e ha perso la capacità di avviare i tumori. Così, quando Wan eliminato sia il gene MTDH o il gene SND1, tumori non hanno forma o erano molto piccole.

Il team ha anche esaminato MTDH e SND1 in campioni di tumori al seno umani forniti dai collaboratori presso l'Rutgers Cancer Institute del New Jersey (Rutgers-CINJ) guidato da Bruce Haffty, professore e presidente della radiazione oncologia presso Rutgers-CINJ, Robert Wood Medical School e New Jersey Medical School. Il team ha osservato una forte correlazione tra MTDH e di espressione SND1 in tumori umani, indicando notevole rilevanza clinica di questa partnership molecolare.

"Il nostro obiettivo è quello di avere un giorno un farmaco che potrebbe migliorare, curare o controllare il cancro al seno di mira i percorsi particolari che sono associati con metastasi e la progressione della malattia", ha detto Haffty. "Anche se questi risultati sono troppo presto per avere un impatto immediato sul trattamento del cancro, sono molto emozionante."

Eileen Bianco, direttore associato di scienza di base alla Rutgers-CINJ, che ha familiarità con il lavoro, ma non ha partecipato direttamente in essa, ha detto, "Questa ricerca ha scoperto che le proteine ​​MTDH e snd1 erano altamente espresso in una serie di diversi tipi di cancro al seno, così interferire con queste due proteine ​​può avere attività anti-cancro in uno spettro di tumori al seno. "

Per saperne di più sulla natura fisica della interazione di MTDH con SND1 e di trovare un modo per bloccare questa interazione tumore-promozione, il laboratorio Kang arruolato l'aiuto di ricercatori guidato da Yongna Xing presso la University of Wisconsin-Madison. La squadra utilizzato cristallografia a raggi X - una tecnica che consente ai ricercatori di vedere strutture che sono troppo piccoli per vedere con microscopi - visualizzare le due proteine ​​quando legati l'uno all'altro.

I ricercatori hanno scoperto che MTDH ha due sporgenze simili a dita che si attaccano in due tasche sulla superficie di SND1. "Sono come due dita si conficca nei fori di una palla da bowling", ha detto Kang. La scoperta del legame ha dato luogo a idee su come bloccarlo e quindi bloccare tumore iniziazione.

Il team sta attualmente esaminando le piccole molecole che potrebbero bloccare il legame di MTDH per SND1 e limitare le sue funzioni di promozione dei tumori. "MTDH stabilizza SND1 e che è la scialuppa di salvataggio per le cosiddette cellule staminali tumorali che avviano i tumori primari e delle metastasi", ha detto Kang. "Senza MTDH, SND1 sarà degradata ei semi di cancro sarà spazzato via."

Ulteriori ricerche dal laboratorio Kang e altri ricercatori di tutto il mondo, ha rivelato che Metadherin gene sovraespressione è visto in circa 20 tipi di cancro, indicando che una strategia-MTDH blocco può essere in grado di superare una varietà di tumori.

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