Discovery suggerisce possibile strategia di trattamento per leucemia aggressiva

Aprile 5, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori della Duke University Medical Center hanno identificato un meccanismo che potrebbe spiegare come i pazienti entrano nella fase più acuta della leucemia mieloide cronica (LMC).

I loro risultati implicano una proteina chiamata Mushashi che impedisce alle cellule di maturazione, la creazione di una vasta popolazione di cellule immature, che è uno dei tratti distintivi della LMC.

Questo stesso percorso molecolare può anche essere correlata ad altre leucemie aggressivi, così come i tumori solidi come glioblastoma (una grave forma di cancro al cervello) e il cancro al seno.




Con i collaboratori di altre istituzioni, il team di Duke ha esaminato 120 campioni umani provenienti da pazienti che rappresentano diverse fasi di LMC progressione. Essi hanno scoperto che i livelli di Musashi aumentato drammaticamente come la malattia è diventata più aggressiva.

"Abbiamo trovato elevati livelli di Musashi in tutti i campioni umani LMC in fase avanzata che abbiamo studiato", ha detto l'autore senior Tannishtha Reya, Ph.D., professore associato di farmacologia e biologia del cancro alla Duke.

"Il fatto che questo modello è stato visto in tutte le cellule umane, indipendentemente dal sesso dei pazienti o etnia, e nelle persone in tre continenti, contrassegnato come potenzialmente un segnale importante che doveva essere studiato in modo più approfondito possibile," Reya ha detto.

Il lavoro appare su Nature on-line il 18 luglio.

Poiché CML progressione è contrassegnato da un blocco nella maturazione delle cellule (chiamato differenziazione) e un aumento delle cellule immature, la squadra voluto sapere se questo è stato guidato da un'inversione aberrante di segnali che regolano la differenziazione cellulare. Si sono concentrati su Numb, una molecola che è noto per controllare la differenziazione durante il normale sviluppo.

Il team ha utilizzato topi per confrontare la cronica (meno dannoso) e fasi di LMC blast-crisi (più dannoso e grave). Hanno trovato molto più bassi livelli di Numb nei topi in fase blastica-crisi.

"Non è sempre chiaro se un percorso che sembra essere importante in modelli di topo sarà rilevante in malattie umane", ha detto Reya. "In questo caso, tuttavia, i dati ed i modelli sono così forti nei campioni dei pazienti umani che perseguire questi risultati diventa critica."

Questo li ha portati ad esplorare il modo in cui veniva repressa Numb nella malattia avanzata, e se questa repressione contribuisce al mantenimento della fase blastica-crisi. Si sono concentrati sul RNA-binding protein Musashi, che era stato precedentemente dimostrato per reprimere Numb in altri sistemi.

La proteina Musashi è stato nominato per un guerriero samurai che ha combattuto con due spade, perché la perdita di Musashi in moscerini della frutta (dove è stato scoperto il gene) ha determinato un difetto di sviluppo, in cui le mosche aveva doppie setole, che ricordano le spade di Musashi.

La squadra di Reya ha scoperto che Musashi è particolarmente elevato nelle cellule staminali e necessario per la loro crescita, che potrebbe aiutare a spiegare il motivo per cui è co-optato per promuovere la crescita delle cellule immature in tumori come bene. Espressione Musashi era 10 volte più alto nel più immaturo LMC in fase crisi blastica. Può essere un bersaglio per terapie future, perché bloccando Mushashi potrebbe bloccare la crescita del tumore, Reya ha detto.

"Il nostro lavoro attuale dimostra che l'attivazione Numb, o bloccando Musashi può inibire blast-crisi CML," ha detto Reya.

Reya ha spiegato che ci sono due approcci di base per la lotta contro la crescita delle cellule del cancro. Uno è quello di innescare la morte cellulare programmata nelle cellule tumorali o bloccare direttamente la loro crescita. L'altro metodo, che può funzionare in casi in cui il tumore è composto da cellule immature, è quello di costringere queste cellule a maturare e differenziarsi.

"L'esaurimento risultante di cellule immature in grado di fornire un duro colpo per la continua crescita del cancro, come si vede in questo studio", ha detto Reya.

Dal momento che alti livelli di Musashi sembrano essere un marker precoce di tecnologie avanzate LMC, questo potrebbe essere uno strumento per determinare la prognosi del paziente e, Reya ha detto.

Ha detto che i rapporti di livelli più elevati di Musashi in glioblastoma e più bassi livelli di Numb nel cancro al seno di alta qualità sollevano la possibilità che la via Musashi-Numb potrebbe essere coinvolta anche in tumori solidi.

Altri autori includono autori co-lead Takahiro Ito e Hyog Giovane Kwon, Bryan Zimdahl, Kendra L. Congdon, Jordan Blum, William E. Lento, e Chen Zhao di Duke Farmacologia e Biologia Cancro; Anand Lagoo del Dipartimento di Patologia duca; Gareth Gerrard, Letizia Foroni, e John Goldman del Dipartimento di Ematologia, Imperial College di Londra, Hammersmith Hospital; Harriet Goh, Soo-Hyun Kim e Dong-Wook Kim della Divisione di Ematologia, Ospedale Seoul Santa Maria presso l'Università Cattolica di Corea; Charles Chuah del Dipartimento di Ematologia, Singapore General Hospital, Cancro e Stem Cell Biology Program Duke-NUS Graduate Medical School di Singapore; Vivian G. Oehler e Jerald P. Radich della Divisione Clinical Research, Fred Hutchinson Cancer Research Center, di Seattle; e Craig T. Jordan del James P. Wilmot Cancer Center, University of Rochester School of Medicine, a Rochester, NY.

Il lavoro è stato sostenuto da diverse sovvenzioni dal National Institutes of Health, una borsa di studio post-dottorato della Fondazione per la Ricerca sulla Astellas disordini metabolici, un premio predoctoral American Heart Association, un Leukemia and Lymphoma Society (LLS) Scholar Award, una sovvenzione di LLS ricerca traslazionale , l'American Society of Hematology Junior Faculty Award, e una sovvenzione di Alessandro e Margaret Stewart Fondo.

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