'Disordinato' Aminoacidi può davvero essere lì per fornire Wiggle camera per la segnalazione di proteine

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 2
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Sezioni di proteine ​​precedentemente pensato di essere disordinati possono infatti avere un ruolo biologico inaspettato - fornendo certa stanza proteine ​​per muoversi - secondo uno studio pubblicato da ricercatori della Fox Chase Cancer Center di numero della rivista Structure (Cell Press) di questo mese.

I ricercatori hanno pubblicato il primo studio strutturale completa della proteina NHERF1, che serve come mezzo di riunire segnali molecolari tra la membrana esterna di una cellula e le proteine ​​trovate nelle strutture che formano citoscheletro della cellula. NHERF1 è rappresentativa di un'ampia classe di proteine ​​con una serie di ruoli biologici, compresi i percorsi di segnalazione implicati in malattie come la fibrosi cistica e il cancro al seno.

"Qui abbiamo una molecola che serve un ruolo importante nel modo in cui funzionano le cellule e sopravvivere, ma contiene questi sconcertanti sequenze" spazzatura "che non sembrano avere alcuno scopo apparente," dice l'autore principale dello studio Heinrich Roder, PhD, un biologo strutturale e membro anziano della facoltà Fox Chase Cancer Center. "Il nostro lavoro suggerisce che questo disturbo è davvero un modo di creare flessibilità, permettendo la proteina di funzionare come un interruttore molecolare, un processo che si pensa ad andare male in alcune malattie."




Il NHERF1 è rivelato particolarmente sconcertante per i ricercatori in quanto contiene sia le strutture e le grandi regioni disordinate noti. Le sezioni strutturate della proteina sono costituiti da due domini cosiddette PDZ - componenti ben noti agli scienziati come ancore che possono aiutare la proteina connettersi ad altre proteine ​​e strutture cellulari - e un motivo-ezrin vincolante, una sequenza di amminoacidi che collega NHREF1 alle proteine ​​cellulari come Ezrin. Insieme queste strutture permettono NHERF1 per servire come un adattatore di segnalazione, un importante collegamento tra diverse proteine ​​in un percorso. Stranamente, i ricercatori hanno osservato che il motivo di legame-ezrin adatta convenientemente in una fenditura sulla superficie dei domini PDZ, ma assume una struttura elicoidale, che è altamente insolito per questa classe di proteine.

Come è tipico per le proteine ​​umane, più di un terzo degli aminoacidi che compongono NHERF1 sono stati previsti per essere intrinsecamente disordinato, formando strutture non noti e non noti corrispondenza modello evolutivamente-conservata. Secondo Roder, è uno di questi segmenti disordinati, lunga circa 100 amminoacidi, che consentono la proteina di lavorare. Cioè, permette il PDZ modulo di legame "morso" la coda-Ezrin vincolante, chiudendo efficacemente la proteina verso il basso. "La flessibilità del linker e la sua tendenza ad essere più o meno disordinata sono fondamentali per regolare l'equilibrio tra interni (" autoinibitorio ") delle forze e delle interazioni esterne con i partner di segnalazione della proteina", spiega Roder. Questa idea è rafforzata da una recente osservazione da Zimei Bu, PhD, un ricercatore Fox Chase coautore dello studio, che ha trovato che la modificazione enzimatica (fosforilazione) di aminoacidi nelle punte regione disordinati la bilancia verso la più aperta, attiva, forma della proteina.

"L'evoluzione ha fornito ai ricercatori con strutture modulari comode, aree che si ripetono più e più volte per fare le proteine, e quindi si tende a respingere le sequenze disordinate intervallati che non sembrano avere qualsiasi struttura definibile", dice Roder. "Qui si dimostra che le interazioni molecolari deboli in una sequenza proteica disorganizzato sono essenziali nel dare questa proteina le sue caratteristiche uniche."

E 'stato anche questo dominio disorganizzato che ha reso difficile per i ricercatori di creare un modello accurato di tutta la proteina, dice Roder. Tipicamente, i ricercatori utilizzano una tecnica chiamata cristallografia a raggi X, in cui si può dire la struttura di una proteina da come cristalli ottenuti da campioni di proteine ​​disperdono radiografie. La sezione disorganizzato di NHREF1 rende quasi impossibile creare i cristalli necessari per utilizzare questa tecnica. Invece, Roder e colleghi hanno usato una tecnica chiamata spettroscopia di risonanza magnetica nucleare, che può determinare la forma di una proteina misurando come i singoli nuclei atomici di una proteina interagiscono con un campo magnetico intenso.

Dal spettroscopia NMR funziona meglio con piccole proteine ​​- non grandi molecole flessibili come NHREF1 - Roder, il suo scienziato personale Hong Cheng, PhD, e dei loro colleghi si avvicinò con una tecnica innovativa che ha permesso loro di guardare alla proteina da numerose angolazioni con lo spettrometro NMR , e sottrarre le aree sovrapposte per formare un quadro più completo della molecola. Questa immagine ha permesso loro di vedere ciò che NHREF1 sembra sia la sua "on" e la conformazione "off".

"Quando non funziona, la proteina è in questa conformazione 'off' fino agito su da agenti esterni", dice Roder. "È un modo per la cella per spegnere un percorso di segnalazione quando non è in uso."

Secondo Roder, questi risultati possono fornire ai ricercatori un nuovo modo di guardare alle proteine ​​come NHERF1 e il loro ruolo fisiologico nelle cellule.

Il finanziamento per questa ricerca proviene da sovvenzioni dal National Cancer Institute, National Institute of Health, American Cancer Society e l'appropriazione da parte del Commonwealth of Pennsylvania al Fox Chase Cancer Center.

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