Distrofia muscolare di Duchenne è in ultima analisi una malattia delle cellule staminali, i ricercatori a trovare

Aprile 15, 2016 Admin Salute 0 8
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Per anni, gli scienziati hanno cercato di capire il motivo per cui i bambini con distrofia muscolare Duchenne esperienza atrofia muscolare grave e la morte. Dopo tutto, i topi di laboratorio con la stessa mutazione che causa la malattia negli esseri umani mostrano solo una lieve debolezza. Ora la ricerca dagli scienziati della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford, e un nuovo modello animale della malattia hanno sviluppato, punta il dito dritto alla incapacità delle cellule staminali muscolari umane per stare al passo con i danni causati dal continuo disturbo.

"I pazienti con esperienza di distrofia muscolare danno muscolare cronica, che avvia un ciclo senza fine di riparazione e spreco", ha dichiarato Helen Blau, PhD, il Donald E. e Delia B. Baxter Professore e membro dell'Istituto di Stanford per biologia delle cellule staminali e Medicina Rigenerativa. "Abbiamo scoperto che nei topi le cellule staminali muscolari possono tenere il passo con le richieste su di loro per il ciclo."

La differenza è causata, i ricercatori hanno trovato, dal fatto che i topi sono notevolmente più protettivo tappi alle estremità dei loro cromosomi. I tappi, chiamate telomeri, permettono alle cellule di continuare a dividere e ricostituire il muscolo danneggiato lungo dopo che le cellule umane hanno raggiunto la loro capacità di divisione.




La ricerca è la prima volta che la distrofia muscolare ha dimostrato definitivamente di essere un disturbo a base di cellule staminali, secondo gli scienziati, che ha anche generato la prima volta il modello murino di distrofia muscolare di Duchenne che imita da vicino la malattia umana. Simile a pazienti umani, gli animali mostrano una grave debolezza muscolare e la durata della vita ridotta. Il modello di topo permetterà ai medici e ai ricercatori di studiare meglio la malattia e testare nuove terapie.

"I risultati suggeriscono che i trattamenti rivolti esclusivamente alla fibra muscolare non sarà sufficiente e potrebbe anche aggravare la malattia. Le cellule staminali muscolari devono essere presi in considerazione", ha detto Blau. L'ex borsista post-dottorato Jason Pomerantz, MD, co-autore corrispondente ed ora un assistente professore presso la University of California-San Francisco, ha detto, "se un trattamento non ricostituire il compartimento di cellule staminali, è probabile che fallire, sarebbe come spingere il pedale del gas al pavimento quando non c'è riserva. "

Blau è l'autore senior della ricerca, che sarà pubblicata online il 9 dicembre a Cell. Studiosi post-dottorato Alessandra Sacco, PhD, e Foteini Mourkioti, PhD, sono co-primi autori del lavoro. Sacco è ora un assistente professore presso il Sanford-Burnham Medical Research Institute.

La distrofia muscolare di Duchenne è la forma più diffusa delle distrofie muscolari. È causata da una mutazione nel gene distrofina, che collega il citoscheletro interno della fibra muscolare alla matrice extracellulare. La sua assenza porta alla morte del tessuto muscolare e progressiva debolezza, che alla fine influisce sulla capacità del paziente di respirare; 10 anni di età sono spesso sedia a rotelle. Morte avviene di solito entro la seconda o terza decade a causa di problemi respiratori e cardiaci. La malattia colpisce circa uno ogni 3.500 bambini negli Stati Uniti, mentre le ragazze sono generalmente risparmiati perché il gene si trova sul cromosoma X.

Purtroppo, per decenni il topo di laboratorio fidato riuscito scienziati cercando di studiare la malattia negli animali. I topi con la stessa mutazione ha mostrato soltanto minima debolezza muscolare. Questo ha lasciato i ricercatori senza un modo semplice per testare farmaci e terapie. Ha anche dato loro un puzzle: Perché sono stati i topi così resistenti al muscolo danneggiato causato dalla mutazione della distrofina?

Blau, Pomerantz, Sacco e Mourkioti, pensato che la risposta potrebbe risiedere nelle cellule staminali muscolari. Come altri tipi di cellule staminali, le cellule staminali muscolari possono dividersi sia ricostituire se stessi e per fare nuove cellule precursori del muscolo. Queste cellule precursori possono sostituire le cellule muscolari danneggiate o morti che compongono la fibra muscolare. Ma anche cellule staminali muscolari hanno i loro limiti, e in questo caso, le cellule di topo superano le loro controparti umane.

La ragione, i ricercatori di Stanford trovato, è la lunghezza dei telomeri sul DNA delle due specie. La durata media dei telomeri nei topi di laboratorio è superiore a 40 kilobasi; nell'uomo è circa 5 ai 15 kilobasi. I telomeri servono cappucci come protezione alle estremità dei cromosomi, li buffer dalla riduzione graduale che si verifica durante ogni ciclo di replicazione. Quando i telomeri diventano troppo breve, le cellule non sono più in grado di dividersi.

Per testare la loro teoria, i ricercatori hanno bloccato l'espressione di un componente dell'enzima telomerasi, che mantiene DNA telomerico. I topi con la mutazione sia distrofina e l'espressione della telomerasi difettosa esperienza progressiva, debilitante degenerazione muscolare con l'età - come mostrato dai test di resistenza di tapis roulant e saggi danno muscolare - e aveva durata della vita più breve del normale. Le cellule staminali del muscolo dalla topi avevano anche una ridotta capacità di proliferare, sia negli animali e nella cultura, e sono meno capaci di innestare e iniziare a crescere quando trapiantati in animali wild-type.

"Quello che stiamo vedendo è che la distrofia muscolare è una malattia multifattoriale", ha detto Blau. "La mancanza di distrofina provoca danno muscolare. Questi muscoli danneggiati sono sostituite da dividendo le cellule staminali del muscolo, ma il giro ripetute divisioni causano i telomeri per accorciare fino a quando le cellule staminali non può risolvere più il danno. Questo è ciò che accade negli esseri umani, e nel nostro nuovo modello di topo. "

L'idea che i sintomi della distrofia muscolare riflettono l'incapacità delle cellule staminali per riparare i danni in corso ha alcune implicazioni interessanti. Ciò implica che qualsiasi trattamento di successo dovrebbe iniziare presto, prima che il pool di cellule staminali è esaurito. Esso indica inoltre che i ricercatori ei clinici dovrebbero indagare le terapie a base di cellule staminali, nonché quelle volte a proteggere le fibre muscolari stesse. Infine, si suggerisce che un approccio altamente mirato per aumentare l'attività della telomerasi nelle cellule staminali muscolari potrebbe essere utile.

"Scoprire che si tratta di un difetto di cellule staminali è davvero emozionante", ha detto Blau. "Nei primi anni 1980 abbiamo riportato che le cellule muscolari di pazienti DMD avevano meno la capacità di dividere, ma non abbiamo avuto gli strumenti per capire perché, dal momento che le cellule staminali del muscolo, il gene della distrofina e la funzione dei telomeri dovevano ancora essere identificate. Infine, ora siamo in grado di ottenere una maniglia su ciò che sta accadendo, e imparare il modo migliore per indirizzare future terapie. Avere un modello di topo che imita la malattia umana beneficerà tutto in campo ed è molto emozionante per i pazienti ".

Altri ricercatori di Stanford coinvolti nel lavoro: Rose Tran, ora uno studente laureato; Peggy Kraft, assistente di ricerca e Blau responsabile del laboratorio; studiosi post-dottorato Jinkuk Choi, PhD, e Marina Shkreli, PhD; ricercatore Michael Llewellyn, PhD; Steve Artandi, MD, PhD, professore associato di medicina; e Scott Delp PhD, il James H. Clark Professore di Bioingegneria, Ingegneria Meccanica e Chirurgia Ortopedica.

La ricerca è stata finanziata dalla American Heart Association, il National Institutes of Health, la Muscular Dystrophy Association e la Fondazione Baxter.

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