Disturbo cerebrale suggerisce meccanismo comune può essere alla base di molte malattie neurodegenerative

Marzo 28, 2016 Admin Salute 0 7
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Un consorzio internazionale Mayo Clinic guidata ha trovato un meccanismo che può aiutare a spiegare il Parkinson e di altri disturbi neurologici.

Studiare solo otto famiglie in tutto il mondo, il team internazionale di ricercatori ha scoperto un difetto genetico che si traduce in una profonda depressione e parkinsonismo in un disturbo noto come sindrome di Perry. Anche se questa sindrome è estremamente raro, il meccanismo implicato in esso può aiutare a spiegare le origini di una serie di malattie neurodegenerative, come il Parkinson e le malattie sclerosi laterale amiotrofica, e anche depressione e disturbi del sonno comuni che sono anche caratteristiche della malattia, i ricercatori dire.

Nello studio, che sarà pubblicato nel numero di febbraio di Nature Genetics (linea 11 gennaio), i ricercatori riferiscono che le persone con sindrome di Perry hanno mutazioni in una subunità del complesso dinactina (DCTN1; p150glued), che è essenziale per il movimento di molecolare "cargo" all'interno delle cellule cerebrali, o neuroni. In questo caso, le mutazioni significava che il carico veniva guidato su un "treno" che essenzialmente ha freni difettosi. E poiché la sindrome Perry ricorda molte altre malattie neurodegenerative, i risultati suggeriscono guasti lungo griglia interna trasporto delle cellule può essere una neurodegenerazione sottostante meccanismo comune.




"Capire perché i neuroni distinte sono selettivamente vulnerabili alla neurodegenerazione in diversi disturbi cerebrali è uno dei più grandi enigmi nel campo delle neuroscienze", spiega investigatore principale dello studio, Matthew J. Farrer, Ph.D., professore di neuroscienze presso la Mayo Clinic. "Questi risultati suggeriscono che il traffico di carichi specifici all'interno delle cellule del cervello può essere un problema generale in una varietà di malattie neurodegenerative, depressione e altri disturbi."

"E ci indica una teoria unificata di ciò che sta andando male in molti di loro", dice l'autore senior dello studio, Zbigniew K. Wszolek, MD, professore di neurologia alla Mayo Clinic.

Molecole, vescicole e organelli all'interno di una cella vengono costantemente effettuate tramite una rete di crisscrossing microtubuli che agiscono come le tracce di un sistema ferroviario elaborato. Perché, per la maggior parte, i neuroni non si rigenerano o dividere come fanno le altre cellule del corpo, il traffico merci in modo efficiente il ciclo di vita di un neurone è di fondamentale importanza, dice il dottor Farrer.

Perturbazioni in questo sistema ferroviario sono stati visti in molte malattie neurodegenerative, ma questi problemi sono stati generalmente considerati come sottoprodotti della malattia piuttosto che la causa, dicono i ricercatori. Questi nuovi risultati possono cambiare questo punto di vista, dicono.

Ad esempio, nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia del motoneurone nota anche come morbo di Lou Gehrig, i motori molecolari (ad esempio, dynein, dinactina e kinesin) che il trasporto in auto da terminazioni nervose distanti al corpo cellulare può diventare difettoso. In alcune forme di malattia di Parkinson, crescente evidenza indica che i carichi di essere vittime della tratta sono anche misdirected da segnalazione difettosa, a causa di mutazioni patogene nel ricco di leucina ripetizione chinasi 2 (LRRK2) gene, dice il dottor Farrer.

I risultati possono anche far luce su altre malattie neurodegenerative, dicono i ricercatori. Nella malattia di Alzheimer, la demenza frontotemporale e paralisi sopranucleare progressiva, per esempio, i "picchi", composto da microtubuli associata proteina tau (MAPT), che normalmente stabilizzano e fissano le rotaie tendono a cadere a pezzi.

Questa scoperta non sarebbe stato possibile senza un consorzio di ricercatori internazionali, tra cui co-autori provenienti da Canada, Francia, Giappone, Turchia e Regno Unito, dice il Dott Wszolek, che ha stabilito la rete di collaborazione di scienziati.

La sindrome Perry è stata descritta in due non imparentati famiglie canadesi nel 1975. In uno studio pubblicato nel 2007, il Dr. Wszolek, insieme con il neurologo e visiting fellow Christian Wider svizzero, MD, ha riassunto le caratteristiche cliniche della malattia, che comprendono parkinsonismo ad esordio precoce (rigidità, lentezza e rigidità), depressione, grave perdita di peso, e la crescente difficoltà di respirazione. Una volta si manifestano i sintomi, di solito in metà degli anni '40 del paziente, la malattia è rapidamente progressiva e fatale.

In un successivo studio pubblicato nell'agosto 2008, il consorzio ha riferito che otto pazienti deceduti per la malattia ha avuto notevole perdita di neuroni nella zona mesencefalo denominata substantia nigra. Hanno anche trovato una firma molecolare della sindrome Perry - "inclusioni" o ciuffi, di una proteina nota come TDP-43 - che si trova in pazienti con demenza frontotemporale o con malattia del motoneurone. Ciò che questi grumi rappresentano non è noto, dice il co-autore e neuropathologist Dennis Dickson, MD "ma sono chiaramente un indicatore del processo di malattia in tutti questi disturbi, suggerendo un processo comune è perturbato," dice.

Genetisti Mayo hanno ipotizzato che la sindrome di Perry può essere causata da mutazioni all'interno dello stesso gene, anche se le famiglie affette da questo disturbo non sono correlati, e provengono da diversi continenti. La malattia è autosomica dominante, il che significa che la probabilità di ereditare la malattia è del 50 per cento, se un genitore è portatore di una copia di un gene mutante. Con l'aiuto e la partecipazione di otto famiglie con sindrome di Perry, il team di Mayo guidato cercato di trovare il gene difettoso.

Hanno stabilito che ogni famiglia aveva una delle cinque nuove mutazioni nel gene DCTN1, la cui proteina produce un grande subunità del complesso dinactina noto come p150glued. Questa proteina è essenziale per il movimento di merci lungo le rotaie microtubuli. "Curiosamente, le mutazioni tutto a grappolo nella proteina dominio p150glued citoscheletro associata ricco di glicina e il suo legame motivo 'GKNDG'," dice il Dott Farrer. "Questa regione si comporta come un freno di stazionamento, così le mutazioni Perry in p150glued significano che questo freno è interessato. Sarebbe analogo alla guida quel treno con i freni difettosi."

Che cosa ha stupito i ricercatori sono le somiglianze che condivide sindrome Perry con altre malattie neurodegenerative. Mutazioni Perry in DCTN1 sono fisicamente molto vicino a una mutazione precedentemente riportati in famigliare malattia del motoneurone, dicono.

I depositi di TDP43 sono gli stessi come si trova nella malattia dei motoneuroni e in alcune forme di demenza fronto-temporale, anche se sono in una parte diversa del cervello. "Con la scoperta di mutazioni nella sindrome Perry, i ricercatori hanno un nuovo mezzo per esplorare la rottura del sistema di trasporto microtubuli in ciascuna di queste malattie", dice il dottor Farrer. "Gli interni di neuroni sono molto dinamici. Molecole e organelli sono costantemente spostati dove servono, quindi ha senso che questi disturbi, con l'invecchiamento, può essere causato da una rottura progressiva di questo sistema di trasporto."

Capire sindrome Perry potrebbe far luce sulla depressione e sindromi metaboliche, dice il Dott Wszolek. Molti dei pazienti hanno una profonda depressione e circa un terzo di quelli suicidano. Molti dei pazienti anche sperimentare una grave perdita di peso e la privazione del sonno.

Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione di Ricerca Pacifico Alzheimer della British Columbia, in Canada, e l'Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Strokes, che finanzia Disease Research Center Morris K. Udall di Parkinson di eccellenza presso la Mayo Clinic, Jacksonville.

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